НЕОРЕКОРМОН (эпоэтин бета) / NEORECORMON (epoetin beta)

Фармакологические свойства

антианемическое средство. Эпоэтин бета - гликопротеид, фактор стимуляции митоза и дифференцирования клеток, стимулирует образование эритроцитов из клеток-предшественников (класса стволовых клеток). Рекомбинантный эпоэтин бета, полученный методом генной инженерии, по своему аминокислотному и углеводному составу идентичен эритропоэтину, выделенному из мочи больных анемией, и имеет высокую степень очистки. В эксперименте эпоэтин бета увеличивает количество эритроцитов, ретикулоцитов и повышает уровень гемоглобина в крови, а также скорость включения 59Fe в клетки. In vitro усиливает инкорпорацию 3Н-тимидина в эритроидные клетки. Цитотоксического действия эритропоэтина на костный мозг или на клетки кожи человека не выявлено. Ни в доклинических, ни в клинических исследованиях признаков прогрессирования опухолевого процесса при применении эритропоэтина не отмечали. В очень редких случаях могут образовываться нейтрализующие антитела к эпоэтину бета с развитием красноклеточной аплазии костного мозга или без нее. У здоровых лиц и у больных c уремией период полувыведения эпоэтина бета при в/в введении составляет 4-12 ч. Объем распределения равен объему циркулирующей плазмы или в 2 раза превышает его. При п/к введении препарата больным с уремией продолжительное всасывание обеспечивает фазу плато концентрации препарата в сыворотке крови, а максимальная концентрация достигается в среднем через 12-28 ч после введения. При этом пути введения период полувыведения в терминальной фазе более продолжительный, чем после в/в введения, и составляет в среднем 12-28 ч. Биодоступность эпоэтина бета при п/к введении составляет 23-46%.

Показания

лечение анемии почечного генеза у больных с ХПН (в том числе у больных, находящихся на диализе); профилактика и лечение анемии у больных с солидными опухолями, которые получают химиотерапию препаратами платины; лечение анемии у больных с миеломной болезнью и неходжкинской лимфомой с невысокой степенью злокачественности при относительной недостаточности эндогенного эритропоэтина; для увеличения объема донорской крови, предназначенной для последующей аутотрансфузии (преимущества применения эритропоэтина следует соотносить с повышением риска развития тромбоэмболий при его применении; назначают только больным с умеренно выраженной анемией при уровне гемоглобина 10-13 г/дл или гематокрита 30-39%, без дефицита железа, в том случае если невозможно получить достаточное количество консервированной крови, а запланированное обширное оперативное вмешательство требует большого объема крови); профилактика анемии у недоношенных новорожденных, родившихся с массой тела 750-1500 г до 34-й недели беременности.

Применение

Лечение анемии у больных с ХПН Препарат вводят п/к или в/в. При в/в введении препарат необходимо вводить на протяжении 2 мин. Больным, находящимся на гемодиализе, Рекормон вводят через артериовенозный шунт в конце сеанса диализа. Больным, которым не проводят гемодиализ, лучше вводить препарат п/к, чтобы не пунктировать периферические вены. Цель лечения - достичь уровня гематокрита 30-35% или устранить необходимость в гемотрансфузиях. Еженедельный прирост гематокрита не должен превышать 0,5%. Показатель гематокрита не должен превышать 35%. У больных с АГ, другими сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями еженедельный прирост гематокрита следует определять индивидуально, в зависимости от клинической картины. Для некоторых пациентов оптимальный уровень гематокрита может быть ниже 30%. Лечение проводят в два этапа. Начальная терапия (стадия коррекции) При п/к введении начальная доза составляет 20 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю. Суммарную недельную дозу препарата можно также разделить на ежедневные введения в более низких дозах. При недостаточном повышении уровня гематокрита (<0,5% в неделю) дозу можно повышать ежемесячно на 20 МЕ/кг 3 раза в неделю. При в/в введении препарата начальная доза составляет 40 МЕ/кг 3 раза в неделю. При недостаточном повышении гематокрита через месяц дозу можно повысить до 80 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю. При необходимости дальнейшего повышения дозы ее увеличивают на 20 МЕ/кг 3 раза в неделю с месячным интервалом. Независимо от метода введения максимальная доза не должна превышать 720 МЕ/кг/нед. Поддерживающая терапия. Для поддержания гематокрита на уровне 30-35% дозу сначала необходимо снизить в 2 раза относительно предыдущей. Со временем поддерживающую дозу корректируют индивидуально, с интервалом в 1-2 нед. Лечение Рекормоном обычно длительное. При необходимости его можно прервать в любое время. У детей доза препарата зависит от возраста, как правило, чем меньше возраст ребенка, тем большая доза препарата необходима. Но поскольку индивидуальную реакцию на введение препарата предусмотреть невозможно, целесообразно начинать лечение с рекомендуемого режима дозирования. Профилактика анемии у недоношенных новорожденных Препарат вводят п/к в дозе 250 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю. Лечение эритропоэтином следует начинать как можно раньше, преимущественно с 3-го дня жизни, и продолжать в течение 6 нед. Профилактика и лечение анемии у больных с солидными опухолями Препарат вводят п/к, деля недельную дозу на 3 или 7 введений. Больным с солидными опухолями, получающим химиотерапию, лечение Рекормоном показано при уровне гемоглобина до начала химиотерапии не выше 13 г/дл. Рекомендуемая начальная доза составляет 450 МЕ/кг/нед. Если через 4 нед уровень гемоглобина повышается недостаточно, дозу следует повысить вдвое. Лечение продолжают до 3 нед после окончания химиотерапии. Если во время первого цикла химиотерапии уровень гемоглобина, несмотря на лечение эпоэтином бета, снижается более чем на 1 г/дл, дальнейшее применение препарата может быть неэффективным. Следует избегать повышения уровня гемоглобина более чем на 2 г/дл/мес или больше 14 г/дл. При росте гематокрита более чем на 2 г/дл/мес дозу эпоэтина бета необходимо снизить на 50%. Если уровень гематокрита превышает 14 г/дл, препарат отменяют до тех пор, пока гемоглобин не снизится до уровня ниже 12 г/дл, а потом возобновляют лечение в дозе, составляющей половину той, которую вводили на предыдущей неделе. Лечение анемии у больных с миеломной болезнью, неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или хроническим лимфоцитарным лейкозом У этих больных обычно отмечают недостаточность эндогенного эритропоэтина. Ее диагностируют по соотношению между степенью анемии и недостаточной концентрацией эритропоэтина в сыворотке крови. Относительная недостаточность эритропоэтина имеет место в следующих случаях: Уровень гемоглобина, г/л Концентрация эритропоэтина в сыворотке крови, МЕ/мл >90, но <100 ?100 >80, но ?90 ?180 ?80 ?300 Вышеуказанные параметры следует определять не менее чем через 7 дней после последней гемотрансфузии и последнего цикла цитотоксической химиотерапии. Препарат вводят п/к; рекомендуемая начальная доза составляет 450 MЕ/кг/нед. Недельную дозу можно разделить на 3 или 7 введений. Если через 4 нед уровень гемоглобина повышается не менее чем на 10 г/л, лечение продолжают в той же дозе. Если через 4 нед уровень гемоглобина повышается менее чем на 10 г/л, можно повысить дозу до 900 МЕ/кг/нед. Если через 8 нед лечения уровень гемоглобина не повысился хотя бы на 10 г/л, положительный эффект маловероятен, и препарат следует отменить. При хроническом лимфоцитарном лейкозе лечение следует продолжать до 4 нед после окончания химиотерапии. Максимальная доза - 900 MЕ/кг/нед. Если за 4 нед лечения уровень гемоглобина повышается более чем на 20 г/л, дозу Рекормона следует снизить вдвое. Если показатель гемоглобина >140 г/л, лечение Рекормоном необходимо прервать до тех пор, пока уровень гемоглобина не достигнет ?130 г/л, после чего терапию возобновляют в дозе, составляющей 50% предыдущей недельной дозы. Лечение следует возобновлять только в том случае, если наиболее вероятной причиной анемии является дефицит эритропоэтина. Подготовка больных к забору аутологичной крови для последующей аутогемотрансфузии Препарат вводят 2 раза в неделю на протяжении 4 нед. В тех случаях, когда показатель гематокрита у больного позволяет осуществить забор крови (>33%), эпоэтин бета вводят в конце процедуры. На протяжении всего курса лечения показатель гематокрита не должен превышать 48%. Дозу препарата определяют врач-трансфузиолог и хирург индивидуально в зависимости от того, какой объем крови будет взят у больного и от его эритроцитарного резерва. Объем крови, который будет взят у больного, зависит от ожидаемой кровопотери, от наличия методик консервации крови и общего состояния пациента; он должен быть достаточным для того, чтобы избежать переливания крови от другого донора. Объем крови, который будет взят у больного, выражается в единицах (1 единица эквивалентна 180 мл эритроцитов). Возможность донорства зависит главным образом от объема крови у пациента и исходного показателя гематокрита. Оба показателя определяют эндогенный эритроцитарный резерв, который можно рассчитать по следующей формуле: Эндогенный эритроцитарный резерв = объем крови [мл] · (гематокрит - 33) : 100 Женщины: объем крови [мл] = 41 [мл/кг] · масса тела [кг] + 1200 [мл] Мужчины: объем крови [мл] = 44 [мл/кг] · масса тела [кг] + 1600 [мл] (при массе тела ?45 кг). Показания к применению Рекормона и его разовая доза определяют по нормограммам исходя из необходимого объема донорской крови и эндогенного эритроцитарного резерва. Высшая доза не должна превышать 1600 MЕ/кг/нед при в/в введении и 1200 MЕ/кг/нед при п/к введении.

Противопоказания

повышенная чувствительность к эпоэтину бета или другим компонентам препарата, тяжелая АГ; инфаркт миокарда или инсульт, перенесенный на протяжении предыдущего месяца, нестабильная стенокардия или повышенный риск развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии - при назначении для увеличения объема аутологичной крови для аутогемотрансфузии.

Побочные эфекты

Сердечно-сосудистая система Часто: возникновение или усиление уже имеющейся АГ (>1%, но <10%), особенно в случае быстрого повышения показателя гематокрита; гипертонический криз с явлениями энцефалопатии (головная боль и спутанность сознания, чувствительные и двигательные нарушения, нарушения речи, ходьбы, тонико-клонические судороги), головная боль (>1%, но <10%) (в том числе внезапно возникающая мигреноподобная головная боль), тромбоэмболические осложнения у онкологических больных (отчетливой причинно-следственной связи с приемом препарата не установлено). Система крови Дозозависимое увеличение количества тромбоцитов (не выходящее за пределы нормы и исчезающее при продолжении терапии), особенно после в/в введения препарата. Редко (<0,01%): тромбоз шунтов (>0,01, но <0,1%) (возможен при неадекватной гепаринизации), особенно у больных с тенденцией к снижению АД или с осложнениями артериовенозной фистулы (например стеноз, аневризма и др.). Лабораторные показатели Снижение концентрации ферритина в сыворотке крови одновременно с повышением показателя гематокрита, снижение показателей обмена железа. У больных с уремией - гиперкалиемия, гиперфосфатемия. У недоношенных новорожденных - снижение концентрации ферритина в сыворотке крови, небольшое увеличение количества тромбоцитов, особенно с 12-го по 14-й день жизни. Прочие Редко - кожно-аллергические реакции, сыпь, зуд, крапивница, анафилактоидные реакции, реакции в месте инъекции. Редко, особенно в начале терапии, гриппоподобные симптомы, обычно слабо или умеренно выраженные, исчезающие через несколько часов или несколько дней: лихорадка, озноб, головная боль, боль в конечностях или костях, общее недомогание. При п/к введении эритропоэтинов возможно образование антиэритропоэтиновых антител с развитием красноклеточной аплазии костного мозга. В случае развития красноклеточной аплазии костного мозга терапию эритропоэтинами следует прекратить.

Особые указания

необходимо соблюдать осторожность при назначении Рекормона больным с рефрактерной анемией при наличии бласттрансформированных клеток, больным с тромбоцитозом, эпилепсией и ХПН. До начала лечения эпоэтином бета необходимо исключить дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты, поскольку они снижают эффективность Рекормона. В отдельных случаях отмечали анафилактоидные реакции, поэтому первую дозу препарата необходимо вводить под контролем врача. Следует периодически контролировать величину гематокрита до достижения значения 30-35% (уровень гемоглобина - 100-120 г/л). В дальнейшем эти показатели определяют каждую неделю. Из-за повышенного уровня гематокрита часто возникает необходимость в повышении дозы гепарина во время гемодиализа. У больных с тенденцией к снижению АД или с осложнениями артериовенозной фистулы (например стеноз, аневризма и др.) рекомендуется ранняя ревизия шунта и своевременная профилактика тромбозов (например прием ацетилсалициловой кислоты). Резкое повышение содержания алюминия, обусловленное лечением почечной недостаточности, может ослабить эффективность эпоэтина бета. Решение о применении Рекормона у больных с нефросклерозом, не находящихся на диализе, необходимо принимать индивидуально, поскольку нельзя полностью исключить возможность более быстрого ухудшения функции почек. Пациентам, которые ранее лечились другими препаратами эритропоэтинов и у которых выявлены антиэритропоэтиновые антитела и парциальная красноклеточная аплазия костного мозга, нельзя проводить лечение Рекормоном до определения перекрестной чувствительности ко всем эритропоэтическим субстанциям. У пациентов с ХПН возможно дозозависимое увеличение количества тромбоцитов в пределах нормы с последующим самостоятельным возвращением к норме во время лечения Рекормоном, особенно при в/в введении препарата. Необходимо проводить регулярный мониторинг количества тромбоцитов на протяжении первых 8 нед лечения. При увеличении количества тромбоцитов более чем на 150·109/л по сравнению с исходным значением лечение Рекормоном следует прекратить. При лечении Рекормоном необходимо периодически контролировать уровень калия и фосфатов в сыворотке крови. При возникновении гиперкалиемии следует временно отменить Рекормон до нормализации концентрации калия. Рекомендуется контролировать АД, в том числе между сеансами диализа, при быстром повышении уровня гематокрита, а у больных онкологического профиля - особенно в начале лечения. Повышение АД следует корректировать медикаментозно, а при отсутствии эффекта - сделать временный перерыв в лечении. Если эпоэтин бета назначают перед забором аутологичной донорской крови, следует придерживаться рекомендаций по процедуре донорства: кровь можно брать только у пациентов с величиной гематокрита ?33% (или уровнем гемоглобина не менее 110 г/л). Особую осторожность следует соблюдать у больных с массой тела <50 кг. Объем крови для одномоментного отбора не должен превышать 12% расчетного объема крови пациента. В большинстве случаев одновременно с повышением гематокрита снижается концентрация ферритина в сыворотке крови. Поэтому всем больным с анемией почечного генеза и с концентрацией ферритина в сыворотке крови <100 мкг/л или насыщением трансферрина <20% рекомендуется пероральный прием препаратов железа (Fe2+) в дозе 200-300 мг/сут. Недоношенным детям пероральную терапию препаратами железа в дозе Fe2+ 2 мг/сут необходимо назначать как можно раньше (не позднее чем на 14-й день жизни). Дозу железа корректируют в зависимости от уровня ферритина в сыворотке крови. Если он сохраняется на уровне <100 мкг/мл или имеются другие признаки дефицита железа, дозу препаратов железа следует повысить до 5-10 мг/сут и проводить терапию до устранения признаков недостаточности железа. Больным с миеломной болезнью, неходжкинскими лимфомами или хроническим лимфоцитарным лейкозом с концентрацией ферритина в сыворотке крови <100 мкг/л или насыщением трансферрина <20% рекомендуется пероральный прием препаратов железа (Fe2+) в дозе 200-300 мг/сут. При применении Рекормона для увеличения объема аутологичной крови, предназначенной для последующей аутотрансфузии, пациентам с целью избежания гемотрансфузий необходимо соотнести преимущества применения эритропоэтина с повышением риска тромбоэмболий при его применении. Препарат следует назначать только больным с умеренно выраженной анемией (уровень гемоглобина 10-13 г/дл без дефицита железа) в том случае если невозможно получить достаточное количество консервированной крови, а для запланированного значительного оперативного вмешательства необходимо большое количество крови. У больных, готовящихся к сдаче крови для последующей аутотрансфузии, при временном дефиците железа пероральную терапию препаратами железа (Fe2+) в дозе 300 мг/сут следует начинать одновременно с терапией Рекормоном и продолжать до нормализации уровня ферритина. Если, несмотря на пероральную терапию препаратами железа, развиваются признаки дефицита железа (уровень ферритина ?20 мкг/л или насыщение трансферрина <20%), необходимо рассмотреть вопрос о дополнительном в/в введении препаратов железа. В каждом шприц-тюбике содержится до 0,3 мг (в лекарственных формах 1000-5000 МЕ) или до 0,6 мг (в лекарственной форме 30 000 МЕ) фенилаланина. Это следует учитывать для больных с тяжелыми формами фенилкетонурии. Период беременности и кормления грудью Результаты исследования на животных продемонстрировали отсутствие тератогенного действия эритропоэтина. Достаточного опыта применения препарата в период беременности и кормления грудью у человека нет, поэтому эпоэтин бета следует назначать только в том случае, если возможные преимущества его применения для матери превышают потенциальный риск для плода или грудного ребенка. Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работу с механизмами Препарат не влияет на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

Взаимодействие

до настоящего времени не выявлено каких-либо взаимодействий эпоэтина бета с другими препаратами. Во избежание несовместимости или снижения активности препарата нельзя смешивать препарат с другими лекарственными средствами или инъекционными р-рами.

Передозировка

Рекормон оказывает широкий терапевтический индекс. Даже при очень высоких концентрациях препарата в сыворотке крови симптомов интоксикации не отмечали. Тем не менее реакция на эпоэтин бета индивидуальна и зависит от дозы. При передозировке может развиться АГ и эритроцитоз. В случае АГ необходимо исключить гипергидратацию. При наличии эритроцитоза и гипергидратации перед мероприятиями по выведению излишка жидкости из организма необходимо сделать венесекцию, иначе может происходить дальнейшее повышение гематокрита и вязкости крови. При устойчивой АГ показана антигипертензивная терапия.

Условия хранения

при температуре 2-8 °С (в холодильнике). При необходимости транспортирования допускается временное изменение температурного режима (до 25 °С), но не более чем на 3 дня.