РАЗОЛ-20 / RAZOL-20

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Угнетение активности фермента Н+/К+–АТФазы в париетальных клетках желудка приводит к ингибированию конечной стадии образования соляной кислоты. Это действие является дозозависимым и приводит к угнетению как базальной, так и стимулированной секреции соляной кислоты независимо от раздражителя. Рабепразол связывается с помощью ковалентной связи с протонным насосом париетальных клеток, что сопровождается необратимым снижением секреции кислоты. Кислота может выделяться только новообразовавшимся протонным насосом. Таким образом, кинетика рабепразола в плазме крови не имеет решающего значения для антисекреторного действия: период биологической активности рабепразола значительно превышает период его полувыведения из плазмы крови. Большое клиническое значение имеет полупериод функционирования протонного насоса (20–24 ч), а не период полувыведения рабепразола. Максимальный уровень снижения секреции может быть получен в случае, когда рабепразол достигает париетальной клетки в момент ее активации. Это может быть достигнуто в/в инфузионным введением рабепразола. Благодаря этому активизированный под влиянием циркадных ритмов (ацетилхолин) или после еды (гистамин и гастрин) протонный насос сразу же связывается с молекулой рабепразола и продукция соляной кислоты прекращается. Активное вещество рабепразола быстро скапливается в кислой среде париетальных клеток желудка, где превращается в активную форму благодаря присоединению к ней сульфонамидной группы. Взаимодействует с цистеинами протонного насоса. После в/в введения действие рабепразола развивается на протяжении 1 ч и достигает максимума через 2–4 ч. Средний клиренс при введении в/в дозы 20 мл составляет 283±98 мл/мин. Период полувыведения дозы 20 мг, введенной в/в, — 1,02±0,63 ч. После отмены препарата секреторная активность восстанавливается через 2–3 дня. Применение препарата в дозе 20 мг в сутки на протяжении 2 нед не влияет на функцию щитовидной железы, метаболизм углеводов, концентрацию в крови паратгормона, кортизола, эстрогена, тестостерона, пролактина, холецистокинина, секретина, глюкагона, ФСГ, ЛГ, СТГ, ренина, альдостерона. Фармакокинетика. Абсолютная биодоступность при в/в введении дозы 20 мг составляет около 100%, то есть все молекулы рабепразола достигают париетальных клеток. Биодоступность рабепразола не изменяется при многоразовом введении. Связывание с белками плазмы крови составляет 97%. При многократном введении рабепразола отмечена линейная фармакокинетика, то есть период полувыведения, клиренс и объем распределения рабепразола не зависят от дозы. Метаболизируется в печени. Рабепразол натрия биотрансформируется с образованием основных метаболитов тиоэфира и угольной кислоты. Другие метаболиты — сильфон, диметилтиоэфир и конъюгат меркаптуровой кислоты определяют в низких концентрациях. Период полувыведения составляет около 1 ч. Около 90% дозы выводится с мочой преимущественно в виде двух метаболитов: конъюгата меркаптопуровой и карбоновой кислоты. Небольшая часть метаболитов выводится с калом. У пациентов пожилого возраста выведение рабепразола замедлено. Кумуляции рабепразола не отмечали.

Показания

обострение язвы желудка или двенадцатиперстной кишки с кровотечением и тяжелыми эрозиями; кратковременное лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с эрозиями и язвами; профилактика аспирации кислым содержимым желудка; синдром Золлингера — Эллисона.

Применение

в/в назначение рекомендовано лишь в тех случаях, когда пероральное невозможно. Как только становится возможным назначение пероральной формы рабепразола, в/в применение следует отменить. Рекомендованная доза — 20 мг рабепразола 1 раз в сутки. Приготовленный р–р нужно вводить только в/в. Для введения в виде инъекции содержимое ампулы растворяют в 5 мл стерильной воды для инъекций и вводят медленно на протяжении 5–15 мин. Для введения в виде инфузии содержимое ампулы сначала растворяют в 5 мл стерильной воды для инъекций и добавляют к инфузионному р–ру (0,9% р–р натрия хлорида) объемом 100 мл и вводят на протяжении 15–30 мин. Готовый к применению р–р должен быть использован не позднее 4 ч после приготовления. Перед применением необходимо проверить р–р на наличие осадка, изменения цвета или любых других изменений. Р–р должен быть прозрачным и бесцветным, без видимых включений. Неиспользованный р–р необходимо утилизировать.

Противопоказания

повышенная чувствительность к рабепразолу или другим бензимидазолам; печеночная, почечная или дыхательная недостаточность; возраст до 18 лет.

Побочные эфекты

Со стороны ЖКТ: диарея, тошнота; боль в животе, рвота, метеоризм, запор; сухость в рту, явления диспепсии, отрыжка; в единичных случаях — анорексия, гастрит, стоматит, повышение активности печеночных трансаминаз. Со стороны ЦНС: головная боль; астения, головокружение, бессонница; возбуждение, сонливость; в единичных случаях — депрессия, нарушение зрения и вкуса. Со стороны дыхательной системы: ринит, фарингит, кашель; синусит, бронхит. Аллергические реакции: кожная сыпь; в единичных случаях — зуд. Другие: боль в спине, гриппоподобный синдром; миалгия, судороги мышц голени, артралгия, лихорадка; в единичных случаях — увеличение массы тела, повышенное потоотделение, лейкоцитоз, тромбоцитопения, нейтропения. При появлении перечисленных побочных действий рекомендуется прекратить применение рабепразола.

Особые указания

необходимо исключить наличие злокачественного новообразования желудка перед началом терапии рабепразолом. В специальном исследовании у пациентов с легкими или средними нарушениями функции печени не выявлено значительного отличия частоты побочных эффектов при приеме рабепразола от таковых у лиц, включенных в исследование по половым и возрастным критериям. Рекомендуется соблюдать осторожность на ранних стадиях терапии рабепразолом у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек. Период беременности или кормления грудью. В период беременности препарат применяют только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Во время лечения препаратом кормление грудью необходимо прекратить. Дети. Не применяют. Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. У некоторых пациентов может возникать головная боль, сонливость или головокружение, нарушение зрения, поэтому нужно соблюдать осторожность во время управления транспортными средствами или при работы со сложными механизмами.

Взаимодействие

натрия рабепразол, как и другие ингибиторы протонного насоса, метаболизируется ферментами, которые входят в печеночную систему цитохрома P450. Рабепразол натрия не вступает в клинически значимые взаимодействия с амоксициллином и другими лекарственными средствами, которые метаболизируются ферментами системы Р450, такими как варфарин, фенитоин, теофиллин и диазепам. Натрия рабепразол вызывает сильное и продолжительное снижение продуцирования соляной кислоты. Таким образом, натрия рабепразол в принципе может взаимодействовать с препаратами, абсорбция которых зависит от показателя pH желудочного содержимого: снижение концентрации кетоконазола на 33% в плазме крови и повышение минимальной концентрации дигоксина на 22%. Таким образом, отдельные пациенты, которые применяют указанные препараты одновременно с рабепразолом, должны находиться под наблюдением для определения необходимости корректирования дозы. Концентрация рабепразола и активного метаболита кларитромицина в плазме крови при одновременном применении увеличивается на 24 и 50% соответственно. Это рассматривается как положительный результат взаимодействия при эрадикации Н. руіогі. В клинических испытаниях пациенты одновременно с рабепразолом принимали по необходимости антациды; в специальном исследовании не выявлено взаимодействия рабепразола с антацидами, которые принимали в виде жидкости. Кроме того, не установлено клинически значимого взаимодействия рабепразола с пищей. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что натрия рабепразол метаболизируется изоферментами системы Р450 (CYP 2C9 и CYP 3A). Эти исследования дают возможность считать, что рабепразол обладает низкой способностью к лекарственному взаимодействию; при этом его влияние на метаболизм циклоспорина аналогичен другим ингибиторам протонного насоса.

Передозировка

нет сведений относительно передозировки препаратом, возможно увеличение выраженности побочных реакций. Лечение: при применении препарата в высоких дозах проводят симптоматическую терапию. Специфического антидота нет. Рабепразол натрия хорошо связывается с белками плазмы крови, поэтому плохо выводится при диализе.

Условия хранения

при температуре до 25 °C