ЛЕЙКОВОРИН-ТЕВА / LEUCOVORIN-TEVA

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Лейковорин-Тева — производное метаболита тетрагидрофолиевой кислоты, восстановленная форма фолиевой кислоты. Тетрагидрофолиевая кислота в качестве кофермента участвует в синтезе нуклеиновых кислот. Препарат применяют в качестве антидота лекарственных средств — ингибиторов дегидрофолатредуктазы (антагонистов фолиевой кислоты — метотрексата, пириметамина, триметоприма), поскольку метаболизм Лейковорина-Тева осуществляется без участия этого фермента. В связи с различиями в механизмах транспорта препарата через мембраны здоровых и опухолевых клеток защитное действие Лейковорина-Тева при терапии антиметаболитами проявляется избирательно в отношении здоровых клеток. Оказывает лечебный эффект при мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты.Фармакокинетика. В организме Лейковорин-Тева быстро и интенсивно метаболизируется с образованием других производных тетрагидрофолиевой кислоты, включая 5-метилтетрагидрофолат, который является главной транспортной и депо-формой фолатов в организме. После в/м введения терапевтический эффект развивается через 10–20 мин, после в/в введения — менее чем через 5 мин; Cmax в плазме крови — в среднем через 10 мин после введения. Парентеральное введение и прием внутрь оказывают одинаковый биологический эффект. Тетрагидрофолиевая кислота и ее дериваты распределяются во всех тканях; печень содержит почти половину общего количества фолатов в организме. Фолаты в умеренном количестве проникают через ГЭБ. Лейковорин метаболизируется в печени главным образом с образованием активного 5-метилтетрагидрофолата. В течение 30 мин после в/в введения метаболизируется 66%, после в/м — 72% Лейковорина-Тева. T1/2 препарата после в/м, в/в введения составляет 6,2 ч. Продолжительность действия — 3–6 ч независимо от способа введения. Лейковорин выводится, в основном, с мочой (80–90% введенной дозы) в виде метаболитов. Около 5–8% препарата выводится с калом.

Показания

— интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (метотрексатом, триметопримом и пириметамином); — профилактика токсического действия метотрексата, применяемого в высоких дозах; — колоректальный рак (в составе комбинированной терапии с фторурацилом); — мегалобластная анемия, вызванная дефицитом фолиевой кислоты (в т.ч.на фоне синдрома мальабсорбции, недостаточности питания, беременности, спру, в раннем детском возрасте при врожденной недостаточности дигидрофолатредуктазы).

Применение

Раствор вводится в/м или в/в. При выборе доз и режима введения препарата в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе. Обычно при назначении препарата в сочетании с высокими дозами метотрексата (12-15 мг/м2) введение начинают через 24 ч после окончания лечения метотрексатом в дозе: 10 мг/м2 каждые 6 ч в течение 72 ч или до достижения концентрации метотрексата в плазме крови менее 5х10-8 М. У больных с кислой реакцией мочи, экссудативными выпотами, нарушением функции почек, непроходимостью кишечника может потребоваться более высокая доза кальция фолината и/или большая продолжительность лечения, так как выведение метотрексата у этой группы пациентов может быть замедленно. Применение Лейковорина-Тева в этих случаях рекомендуется основывать на обязательном определении концентрации метотрексата в плазме крови. Для профилактики развития ХПН проводят гидратацию (3 л/) и вводят натрия гидрокарбонат для поддержания рН мочи на уровне 7 или выше. При случайной передозировке метотрексата Лейковорин-Тева вводится в дозе равной или превышающей дозу введенного метотрексата не позднее чем, через 1 ч после инъекции метотрексата, далее препарат вводится каждые 3 ч по 10 мг/м2 до исчезновения признаков токсичности. При сочетании с фторурацилом Лейковорин-Тева вводится: — в дозе 200 мг/м2 в/в медленно (не менее 3 минут) или в/в капельно с последующим в/в введением фторурацила в дозе 370 мг/м2 или — в дозе 20 мг/м2 в/в с последующим в/в введением фторурацила в дозе 425 мг/м2. Препараты вводятся ежедневно в течение 5 дней с интервалом 4-5 недель для повторных курсов. При лечении мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты Лейковорин-Тева назначают по 1 мг/ в/м или в/в. Приготовление препарата для инъекций Препарат Лейковорина-Тева разводят в р-ре Рингера; р-ре Рингера с лактатом; 10% р-ре декстрозы в воде; 5% р-ре декстрозы в воде; 0.9% р-ре натрия хлорида до концентрации от 0.06 мг/мл до 1 мг/мл. Полученный раствор сохраняет стабильность в течение 24 ч. Оставшийся после инъекции раствор не использовать.

Противопоказания

— повышенная чувствительность к кальция фолинату или любому другому компоненту, входящему в состав препарата; — мегалобластная анемия, обусловленная дефицитом цианокобаламина (витамина В12); — беременность и период кормления грудью. С осторожностью: при алкоголизме, эпилепсии, хронической почечной недостаточности (ХПН), детский возраст до 2 лет (безопасность и эффективность не установлена).

Побочные эфекты

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении препарата Лейковорин-Тева, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто(?1/10), часто (от ?1/100 до <1/10), нечасто (от ?1/1000 до <1/100), редко (от ?1/10000 до <1/1000), крайне редко (<1/10000). Со стороны иммунной системы: очень редко – аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, зуд, анафилактический шок. Со стороны нервной системы: редко – бессонница, ажитация, депрессия, возбуждение, повышение частоты эпилептических припадков. Со стороны органов пищеварения: редко – диспепсические явления (при применении высоких доз кальция фолината). Прочие: нечасто – лихорадка.

Особые указания

при передозировке антагонистов фолиевой кислоты лечение Лейковорином-Тева следует начинать как можно раньше, поскольку эффективность антитоксического действия препарата при назначении в поздний срок передозировки снижается.Замедление элиминации метотрексата может быть обусловлено задержкой жидкости (отеки, асцит, плеврит), почечной недостаточностью или неадекватной гидратацией во время лечения. В таких случаях показано более длительное применение Лейковорина-Тева в высоких дозах. При назначении Лейковорина-Тева в дозах, превышающих рекомендуемые для перорального приема, препарат следует вводить в/в.Лиофилизированная форма Лейковорина-Тева содержит в качестве консерванта бензиловый спирт и ее не следует применять у детей в возрасте до 1 года.В период беременности препарат назначают только по абсолютным показаниям. С осторожностью назначают в период кормления грудью.

Взаимодействие

Лейковорин-Тева в высоких дозах может уменьшать выраженность противосудорожного действия фенобарбитала, фенитоина и примидона и повышать частоту эпилептических припадков, особенно у детей. Лейковорин-Тева может усиливать токсические эффекты флуороурацила, что требует коррекции дозы последнего. Лейковорин-Тева в высоких дозах может снижать эффективность метотрексата при его интралюмбальном введении.

Передозировка

фолиевая кислота обладает низкой токсичностью; не отмечено побочных эффектов у взрослых после приема в дозе 400 мг/сут в течение 5 мес или 10 мг/сут в течение 5 лет. Передозировка Лейковорина-Тева может нивелировать химиотерапевтическое действие антагонистов фолиевой кислоты.

Условия хранения

Список Б. Препарат следует хранить при температуре от 2 до 8°C, в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности 2 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.