ЛАТРИДЖИН / LATRIGINE

Фармакологические свойства

ламотригин (6-(2, 3-дихлорфенил)-1,2, триазин-3, 5-диамин) - противоэпилептическое средство. Блокирует потенциалзависимые натриевые каналы пресинаптических мембран нейронов в фазе медленной инактивации. Ингибирует избыточное высвобождение нейромедиаторов, главным образом глутаминовой кислоты - возбуждающей аминокислоты, которая играет ключевую роль в развитии эпилептических припадков. После перорального применения быстро и полностью всасывается в пищеварительном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 2,5 ч, время ее достижения может увеличиваться после приема пищи без изменения степени абсорбции. Препарат имеет линейный фармакокинетический профиль при применении в дозах до 450 мг. Связывание с белками плазмы крови - около 55%. Объем распределения - 0,92-1,22 л/кг массы тела. Метаболизируется в печени при участии фермента глюкуронилтрансферазы с образованием N-глюкуронида. Клиренс у взрослых составляет в среднем 39±14 мл/мин, период полувыведения - 29 ч независимо от дозы препарата. Проникает в грудное молоко в концентрации, составляющей 40-60% от концентрации в плазме крови. Выводится главным образом в виде метаболитов (глюкуронидов) и частично (менее 10%) в неизмененном виде с мочой, около 2% - с калом. При одновременном применении с препаратами, индуцирующими микросомальные окислительные ферменты печени, период полувыведения сокращается приблизительно до 14 ч, при сочетании с препаратами вальпроевой кислоты (ингибируют микросомальные окислительные ферменты печени) - увеличивается до 70 ч. У молодых лиц и пациентов пожилого возраста значимых отличий клиренса ламотригина не отмечается. У пациентов с хронической почечной недостаточностью средние значения клиренса составляют 0,42 мл/мин/кг, у пациентов, находящихся на гемодиализе - 0,33 мл/мин/кг между сеансами гемодиализа и 1,57 мл/мин/кг во время гемодиализа; средние значения периода полувыведения - 42,9; 57,4 и 13 ч соответственно. На протяжении 4-часового сеанса гемодиализа выводится около 20% ламотригина. У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени (классы А, В и С по Чайлд-Пью) средние значения клиренса составляют 0,31; 0,24 и 0,1 мл/мин/кг соответственно.

Показания

эпилепсия (парциальные или генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги); припадки при синдроме Леннокса - Гасто, резистентные к терапии другими противосудорожными препаратами; биполярные расстройства с преимущественно депрессивными фазами у пациентов в возрасте старше 18 лет.

Применение

назначают внутрь, независимо от приема пищи. Дозу, частоту и продолжительность применения подбирают индивидуально в зависимости от вида противоэпилептической терапии, возраста пациента, наличия сопутствующих заболеваний и клинического эффекта. При любом изменении терапии (отмена или присоединение других психотропных препаратов) нужно принимать во внимание возможность изменения фармакокинетики ламотригина. Припадки при эпилепсии и синдроме Леннокса - Гасто Взрослые и дети старше 12 лет Монотерапия. На протяжении первых 2 нед назначают в дозе 25 мг 1 раз в сутки, на протяжении следующих 2 нед - 50 мг 1 раз в сутки. Затем суточную дозу повышают каждые 1-2 нед на 50-100 мг до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычно поддерживающая терапевтическая доза составляет 100-200 мг/сут в 1-2 приема. Максимальная суточная доза - 500 мг. В связи с риском возникновения сыпи не следует превышать начальную дозу и темп повышения дозы. Комбинированная терапия. При сочетанном применении с препаратами вальпроевой кислоты, в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами (ингибирующими микросомальные окислительные ферменты печени или с противоэпилептическими препаратами с неизвестным характером влияния на фармакокинетику ламотригина, например литием, бупропионом) или без них, на протяжении первых 2 нед назначают по 25 мг через день, на протяжении следующих 2 нед - по 25 мг ежедневно 1 раз в сутки. Затем суточную дозу повышают на 25-50 мг каждые 1-2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычно поддерживающая терапевтическая доза составляет 100-200 мг/сут в 1-2 приема. При одновременном применении с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные окислительные ферменты печени (например фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), на протяжении первых 2 нед назначают по 50 мг 1 раз в сутки, на протяжении последующих 2 нед - 100 мг в 2 приема в сутки. Дальше суточную дозу повышают на 100 мг каждые 1-2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычно поддерживающая терапевтическая доза составляет 200-400 мг/сут в 1-2 приема. Максимальная суточная доза - 700 мг. Биполярные расстройства с преимущественно депрессивными фазами у пациентов старше 18 лет Режим дозирования для пациентов младше 18 лет не установлен. При монотерапии или при комбинированном применении с препаратами с неизвестным характером взаимодействия с ламотригином (например литием, бупропионом) на протяжении первых 2 нед назначают 25 мг 1 раз в сутки, на протяжении следующих 2 нед - 50 мг/сут в 1-2 приема, на 5-й нед - 100 мг/сут в 1-2 приема. Поддерживающая терапевтическая доза на 6-й нед составляет в среднем 200 мг (100-400 мг) в сутки в 1-2 приема. При комбинированном применении с препаратами, ингибирующими микросомальные окислительные ферменты печени (например препараты вальпроевой кислоты), на протяжении первых 2 нед назначают 25 мг через день, на протяжении следующих 2 нед - 25 мг 1 раз в сутки, на протяжении 5-й нед - 50 мг/сут в 2 приема. Поддерживающая терапевтическая доза на 6-й нед обычно составляет 100 мг/сут в 1-2 приема. Максимальная суточная доза - 200 мг. При одновременном применении с препаратами, индуцирующими микросомальные окислительные ферменты печени (например фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), на протяжении первых 2 нед назначают 50 мг 1 раз в сутки, в течение последующих 2 нед - 100 мг/сут в 2 приема, на протяжении 5-й нед - 200 мг в сутки в 2 приема. Поддерживающая терапевтическая доза на 6-й нед обычно составляет 300 мг/сут в 2 приема. При необходимости на 7-й нед назначают в дозе 400 мг/сут в 2 приема. При проведении комбинированной терапии при достижении необходимой поддерживающей дозы ламотригина другие психотропные препараты могут быть отменены с учетом возможности изменения фармакокинетики ламотригина. После отмены препаратов с неизвестным механизмом взаимодействия с ламотригином продолжать прием ламотригина в средней поддерживающей дозе 200 мг/сут (100-400 мг) в 2 приема. После отмены препаратов, ингибирующих микросомальные окислительные ферменты печени (в том числе препаратов вальпроевой кислоты), на 1-й нед начальную поддерживающую дозу ламотригина нужно повысить, но не более чем на 100 мг. При стандартной начальной поддерживающей дозе 100 мг/сут на протяжении первых 3 нед после отмены комбинированной терапии назначают по 200 мг/сут в 2 приема. При необходимости после 3 нед доза может быть повышена до 400 мг/сут. После отмены препаратов, индуцирующих микросомальные окислительные ферменты печени, ламотригин обычно назначают: при начальной поддерживающей дозе 200 мг/сут - на протяжении 1-й нед в дозе 200, 2-й нед - 150, на 3-й нед и далее - 100 мг/сут; при начальной поддерживающей дозе 300 мг/сут - на протяжении 1-й нед 300, 2-й нед - 225, 3-й нед и далее - 150 мг/сут; при начальной поддерживающей дозе 400 мг/сут - на протяжении 1-й нед 400, 2-й нед - 300, 3-й нед и далее - 200 мг/сут. Для оптимизации терапии биполярных расстройств к монотерапии ламотригином можно присоединять дополнительно другие психотропные препараты с учетом возможности изменения фармакокинетики ламотригина. В случае присоединения препаратов с неизвестным механизмом взаимодействия с ламотригином нужно продолжить прием в средней поддерживающей дозе 200 мг/сут (100-400 мг) в 2 приема. В случае присоединения препаратов, ингибирующих микросомальные окислительные ферменты печени (в том числе препаратов вальпроевой кислоты), ламотригин назначают при начальной поддер-живающей дозе: - 200 мг/сут-100 мг/сут; - 300 мг/сут-150 мг/сут; - 400 мг/сут-200 мг/сут. В случае присоединения препаратов, индуцирующих микросомальные окислительные ферменты печени, ламотригин обычно назначают при начальной поддерживающей дозе: - 100 мг/сут - на 1-й нед в дозе 100, на 2-й нед - 150, на 3-й нед и далее - 200 мг/сут; - 150 мг/сут - на 1-й нед в дозе 150, на 2-й нед - 225, на 3-й нед и далее - 300 мг/сут; - 200 мг/сут - на 1-й нед в дозе 200, на 2-й нед - 300, на 3-й нед и далее - 400 мг/сут.

Противопоказания

повышенная чувствительность к компонентам препарата, период кормления грудью. Данная лекарственная форма не предназначена для применения у детей в возрасте младше 12 лет.

Побочные эфекты

со стороны нервной системы: часто (>1%) - раздражительность, тревожность, головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, сонливость, бессонница, нарушение равновесия, тремор, нистагм, атаксия; нечасто (<1%) - агрессивность; редко (<0,1%) - тик, галлюцинации, спутанность сознания, возбуждение, двигательные расстройства, экстрапирамидные расстройства, хореоатетоз, учащение судорожных припадков. Со стороны системы пищеварения: часто (>1%) - тошнота, рвота, диарея; редко (<0,1%) - повышение активности печеночных трансаминаз, нарушение функции печени, печеночная недостаточность. Аллергические реакции: синдром гиперчувствительности с такими проявлениями, как гипертермия, лимфаденопатия, отек лица, гематологические нарушения, поражение печени, кожная сыпь различной степени тяжести, полиорганная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Дерматологические реакции: часто (>1%) - кожная сыпь (в основном макулопапулезная) с возможным образованием рубцов; редко (<0,1%) - мультиформная экссудативная эритема, редко - синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), для которых характерна дозозависимость. Со стороны кроветворения: редко (<0,1%) - нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, апластическая анемия, агранулоцитоз. Со стороны органа зрения: часто (>1%) - диплопия, нечеткость зрения, конъюнктивит. Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто (>1%) - артралгия, боль в пояснице; редко (<0,1%) - волчаночноподобный синдром, рабдомиолиз.

Особые указания

начальная доза препарата и скорость ее повышения не должны превышать рекомендуемые ввиду риска развития кожной сыпи. Коррекции режима дозирования у пациентов пожилого возраста (в возрасте старше 65 лет) не требуется. При наличии у пациентов нарушений функции печени начальную, промежуточную и поддерживающую дозу нужно уменьшить на 50% у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью и на 75% у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью с учетом клинического эффекта. С осторожностью назначают препарат при почечной недостаточности ввиду риска накопления метаболита - глюкуронида ламотригина. Для пациентов со значительным снижением функции почек может быть рекомендовано снижение поддерживающей дозы. Информации относительно безопасности применения ламотригина у беременных недостаточно. Ламотригин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, что обусловливает потенциальный риск развития врожденных дефектов у плода. При решении вопроса относительно назначения препарата в период беременности необходимо взвесить ожидаемую пользу для матери и возможный риск для плода. Ламотригин проникает в грудное молоко в концентрации, достигающей 40-60% от концентрации в плазме крови. Во время лечения препаратом нужно прекратить кормление грудью. На протяжении первых 4-8 нед от начала лечения ламотригином может возникать побочное действие в виде кожной сыпи. В большинстве случаев кожная сыпь выражена незначительно, возникает независимо от принятой дозы и является проявлением реакции гиперчувствительности. Вместе с тем отмечено несколько серьезных случаев (<0,1%), требовавших госпитализации пациента и отмены препарата (синдромы Стивенса - Джонсона и Лайелла, для которых характерна дозозависимость). Ранние признаки гиперчувствительности (гипертермия, лимфаденопатия и др.) могут проявляться и при отсутствии кожной сыпи. Ламотригин в этом случае следует отменить, если нет другой очевидной причины появления этих симптомов. Резкая отмена препарата у больных эпилепсией может сопровождаться учащением судорожных припадков (синдром отмены). За исключением тех случаев, когда состояние пациента требует срочной отмены препарата (реакции гиперчувствительности), дозу следует снижать постепенно на протяжении 2 нед. Во время клинических исследований ламотригина у пациентов с биполярными расстройствами резкая отмена препарата не вызвала повышения частоты или тяжести побочных реакций. У этих больных препарат можно отменять сразу. Ламотригин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому теоретически может влиять при продолжительном применении на метаболизм фолатов. Тем не менее в клинических исследованиях даже при продолжительном применении ламотригин не вызвал серьезных изменений уровня гемоглобина, среднего объема форменных элементов крови, концентрации фолатов в сыворотке крови (применение до 1-го года) или количества эритроцитов (применение до 5 лет). В период применения препарата пациентам необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Взаимодействие

препараты вальпроевой кислоты замедляют метаболизм ламотригина, увеличивая период его полувыведения до 70 ч. Фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон, парацетамол ускоряют метаболизм ламотригина, сокращая период его полувыведения в 2 раза. Одновременное применение с карбамазепином повышает частоту развития побочных эффектов (головокружение, атаксия, диплопия, нечеткость зрения, тошнота), проходящих при снижении дозы карбамазепина. При одновременном применении ламотригина (100 мг/сут) с безводным глюконатом лития (2 г, 2 раза в сутки, 6 дней) фармакокинетика лития не нарушается. Повторный прием бупропиона не оказывает значимого влияния на фармакокинетику ламотригина, незначительно повышая концентрацию метаболита - глюкуронида ламотригина.

Передозировка

Симптомы: головокружение, головная боль, сонливость, рвота, нистагм, атаксия, нарушение сознания, кома. Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля, госпитализация пациента для проведения детоксикационной терапии.

Условия хранения

в защищенном от света месте при температуре до 25 °С.