ЦИТОЗАР (цитарабин) / CYTOSAR (cytarabine)

Фармакологические свойства

точный механизм действия цитарабина (4-амино-1-(бета-D-арабинофуранозил)-1Н-пиримидин-2-он) полностью не выяснен, однако считается, что он действует путем угнетения синтеза ДНК. Внутри клетки цитарабин превращается в активный метаболит (цитарабина трифосфат), который ингибирует синтез ДНК. Фермент, который отвечает за это преобразование (дезоксицитидинкиназа) локализуется преимущественно в печени и, возможно, в почках. Цитарабин инактивируется ферментом цитидиндезаминазой, который выявлен в тонком кишечнике, почках и печени. Соотношение активирующего (дезоксицитидинкиназы) и инактивирующего фермента (цитидиндезаминазы) в клетке определяет чувствительность ткани к цитотоксическому действию цитарабина. Ткани с высокой чувствительностью имеют высокий уровень активирующего фермента. Цитарабин обладает специфичностью к клеточному циклу, не влияет на непролиферирующие клетки. При п/к или в/м введении максимальная концентрация цитарабина в плазме крови достигается приблизительно через 20-60 мин после инъекции и оказывается значительно ниже, чем после в/в применения. У больных, которые получают одинаковые дозы препарата, отмечается большая вариабельность концентраций цитарабина в плазме крови. Вероятность достижения гематологической ремиссии выше при более высоких концентрациях препарата в плазме крови. При терапевтической концентрации 0,005-1 мг/л около 13,3% цитарабина в плазме крови находится в связанном с белком состоянии. В пределах терапевтической концентрации степень связывания препарата не зависит от концентрации. После в/в введения в дозе 2 или 3 г/м2 каждые 12 ч отмечена высокая степень проникновения цитарабина в ЦНС, при этом достигается более равномерное распределение цитарабина внутри твердой и мягкой мозговой оболочки и, возможно, мозговой паренхимы, чем при интратекальном введении в стандартных дозах. У больных, которые получают цитарабин в стандартных дозах путем непрерывной в/в или п/к инфузии, концентрация препарата в СМЖ не зависит от скорости введения. Цитарабин метаболизируется дезоксицитидинкиназой и другими нуклеотидкиназами до нуклеотидтрифосфата, который эффективно ингибирует ДНК-полимеразу. Цитарабин превращается в свою активную форму путем фосфорилирования в лейкозных бластных клетках и нормальном костном мозге. Цитарабин быстро дезаминируется цитидиндезаминазой с образованием неактивного метаболита урациларабинозида (1-(b-D-арабинофуранозилурацила). Этот процесс происходит главным образом в печени, в меньшей степени - в крови и других тканях. Очевидно, баланс активности киназ и дезаминаз может оказаться важным фактором для определения чувствительности или резистентности клеток к цитарабину. После быстрой в/в инъекции Цитозара препарат выводится из плазмы крови в две фазы. За начальной фазой - распределение с периодом полувыведения около 10 мин следует вторая фаза - фаза распределения с периодом полувыведения приблизительно 1-3 ч. На протяжении 24 ч приблизительно 80% введенной дозы выводится с мочой, причем около 90% препарата экскретируется в форме 1-Р-О-арабинофуранозилурацила.

Показания

Цитозар показан для одновременного применения с другими цитостатиками для достижения и поддержания ремиссии при остром нелимфобластном лейкозе у взрослых и у детей; достижения и поддержания ремиссии при остром лимфобластном лейкозе у взрослых и детей; интратекальной профилактики и лечения лейкемических инфильтратов в ЦНС; лечения неходжкинской лимфомы умеренной и высокой степени злокачественности у взрослых; лечения неходжкинской лимфомы у детей; лечения бластного криза при хроническом миелобластном лейкозе. Терапия препаратом в высоких дозах применяется для лечения рефрактерной неходжкинской лимфомы; рефрактерного острого нелимфобластного лейкоза; рефрактерного острого лимфобластного лейкоза; рецидива острого лейкоза; лейкемии, ассоциированной с особым риском вторичного лейкоза вследствие проведенной химиотерапии и/или радиотерапии; манифестации лейкоза вследствие трансформации прелейкоза; поддержания ремиссии острого нелимфобластного лейкоза у больных в возрасте до 60 лет; бластных кризов при хроническом миелобластном лейкозе.

Применение

может вводиться путем в/в инъекции или инфузии, п/к или интратекально. Суммарная переносимая доза может быть выше, если больные получают препарат болюсными в/в инъекциями, а не медленными инфузиями. Этот феномен связан с быстрой инактивацией препарата и кратковременностью влияния р-ров высоких концентраций на чувствительные нормальные и опухолевые клетки после быстрого введения. Нормальные и опухолевые клетки отвечают на разные способы введения препарата практически одинаково и четких клинических преимуществ любого из этих способов введения не выявлено. При остром нелимфобластном лейкозе для индукции ремиссии при химиотерапии обычными дозами цитарабина в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами Цитозар назначают по 100 мг/м2/сут непрерывной в/в инфузией на протяжении 7 дней или 100 мг/м2/сут в/в каждые 12 ч 7 дней подряд. Интратекальное применение при нейролейкозе Цитозар применяется при остром лейкозе интратекально в дозе от 5 до 75 мг/м2 поверхности тела. Периодичность применения варьирует от 1 раза в сутки в течение 4 дней до 1 раза в 4 дня. Чаще всего применяется такая схема: 30 мг/м2 каждые 4 дня до нормализации состава СМЖ, а потом проводят еще одно дополнительное введение. Доза обычно зависит от типа и выраженности неврологической симптоматики и эффективности предыдущей терапии. Детям с впервые выявленным острым лимфобластным лейкозом для профилактики и лечения нейролейкемии Цитозар применяли интратекально вместе c Солу-кортефом и метотрексатом. Сообщалось, что профилактическое применение трех препаратов предотвращало поздние неврологические рецидивы и позволило достичь такой же частоты выздоровлений и выживаемости, как у больных, получавших для первичной профилактики нейролейкемии облучение ЦНС и интратекальные введения метотрексата. Доза Цитозара составляла 30 мг/м2, Солу-кортефа - 15 мг/м2 и метотрексата - 15 мг/м2. Может оказаться эффективным и профилактическое применения этих трех препаратов после успешного лечения эпизода нейролейкоза. Детям Цитозар назначают по той же схеме, что и взрослым. Приготовление р-ра Цитозар применяют в виде р-ра для одноразового введения. В случае использования р-ра многократно растворитель должен содержать консервант. Стерильный порошок препарата можно растворять в воде для инъекций, 0,9% р-ре натрия хлорида или 5% р-ре декстрозы как с консервантом, так и без него. Для интратекального введения рекомендуется применять 0,9% р-р натрия хлорида. Максимальная концентрация, которая может быть получена при растворении Цитозара, составляет 100 мг/мл. Для получения р-ра с концентрацией 100 мг/мл прибавляют следующие объемы растворителя: Растворитель Цитозар 4,7 мл 500 мг 9,4 мл 1 г

Противопоказания

повышенная чувствительность к препарату, острые инфекционные заболевания, период беременности и кормления грудью, почечная и печеночная недостаточность.

Побочные эфекты

Ожидаемые реакции Поскольку Цитозар (цитарабин) угнетает функцию костного мозга, при его применении возможно развитие анемии, лейкопении, тромбоцитопении, мегалобластоза, а также снижение количества ретикулоцитов. Выраженность этих реакций зависит от доз и программы терапии. Могут также возникать клеточные изменения в морфологии костного мозга и мазках периферической крови. После 5-дневной непрерывной инфузии или отдельных инъекций в дозах 50-600 мг/м2, снижение количества лейкоцитов носит двухфазный характер. Независимо от начального уровня лейкоцитов, дозы или схемы терапии начальное снижение отмечается в первые 24 ч, а наиболее низкие показатели достигаются на 7-9-й день. Потом наблюдается кратковременный подъем с максимумом приблизительно на 12-й день. При втором и более глубоком снижении самый низкий уровень отмечается на 15-24-й день. В последующие 10 дней количество лейкоцитов быстро возрастает выше начального уровня. Тромбоцитопения отмечается с 5-го дня и достигает наибольшей выраженности на 12-15-й день. Потом в течение 10 дней происходит быстрая нормализация количества тромбоцитов. Инфекционные осложнения Инфекции вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или сапрофитные любой локализации могут быть связаны с применением Цитозара в виде монотерапии или в комбинации с другими иммуносупрессорами в дозах, которые угнетают клеточный и гуморальный иммунитет. Эти инфекции чаще слабо выражены, но могут быть тяжелыми и даже фатальными. Синдром Цитозара Характеризуется ознобом, миалгией, болью в костях, иногда - болью в грудной клетке, макулопапулезной сыпью, конъюнктивитом и недомоганием. Обычно возникает через 6-12 ч после применения препарата. Показано, что в плане профилактики и лечения этого синдрома эффективны кортикостероиды. Если по мнению врача эта симптоматика подлежит терапии, следует назначить кортикостероиды продолжая применение Цитозара. Прочее Часто встречаются: анорексия, тошнота и рвота, диарея, нарушение функции печени, озноб, сыпь, тромбофлебит, воспаление или язвенное поражение слизистой оболочки полости рта либо анальной области. Редко возникают: сепсис, флегмона в месте инъекции, язвенное поражение кожи, задержка мочи, нарушение функции почек, неврит, нейротоксичность, боль в горле, пневмония, боль в животе, появление веснушек, желтуха, конъюнктивит, головокружение, алопеция, язва пищевода, эзофагит, боль в грудной клетке, перикардит, головная боль, крапивница, анафилаксия, аллергический отек, зуд, ощущение нехватки воздуха. Терапия высокими дозами При применении высокодозовых программ (2-3 г/м2) терапии Цитозаром описаны тяжелые, иногда смертельные токсические реакции со стороны ЦНС, ЖКТ и легких. Эти явления включают: обратимое повреждение роговицы и геморрагический конъюнктивит, которого можно избежать путем профилактического применения глазных капель с кортикостероидами; дисфункцию головного мозга и мозжечка, в том числе изменение личности, сомнолентность и кому, обычно обратимые; тяжелые язвы слизистых оболочек ЖКТ, в том числе с прободением, приводящим к перитониту; сепсис и абсцесс печени; отек легких; повреждение печени с гипербилирубинемией; некрозы тонкой кишки; некротический колит. У двух взрослых больных с острым нелимфобластным лейкозом при сочетанном применении высоких доз Цитозара, даунорубицина и аспарагиназы развилась периферическая моторная и сенсорная нейропатия. Больные, получающие высокие дозы Цитозара, требуют тщательного наблюдения, поскольку для предотвращения необратимых неврологических нарушений может понадобиться изменение доз или режима применения препарата. У 10 больных, которые получали экспериментальную программу терапии умеренной дозой Цитозара (1 г/м2) в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами (мета-АМСА, даунорубицин, VP-16) или без них, развился диффузный интерстициальный пульмонит, причина которого осталась невыясненной, но могла быть связана с терапией Цитозаром. Изредка описывалось появление выраженной кожной сыпи с дальнейшей десквамацией. Полная алопеция чаще наблюдается при применении высокодозовых, а не стандартных программ терапии. При проведении высокодозовой терапии не следует использовать растворитель, содержащий бензиловый спирт. После проведения экспериментальной терапии высокими дозами Цитозара и циклофосфана для подготовки к трансплантации костного мозга развилась кардиомиопатия со смертельным исходом. Сообщалось, что после экспериментальной терапии высокими дозами Цитозара по поводу рецидивов лейкоза наблюдался внезапный респираторный дистресс-синдром, быстро прогрессировавший до отека легких и кардиомегалии (которая определялась рентгенологическим методом). В одном случае это привело к летальному исходу.

Особые указания

лечение Цитозаром должно проводиться врачом, имеющим опыт проведения противоопухолевой терапии. В период индукции ремиссии больные должны находиться в условиях специализированного стационара с соответствующим лабораторным и реанимационным оборудованием, а также с возможностью проведения адекватной заместительной терапии. Перед назначением Цитозара необходимо сопоставить потенциальную пользу для больного и риск развития токсических явлений. Поскольку препарат оказывает мощное угнетающее действие на костный мозг получающие его больные с миелосупрессией должны находиться под строгим медицинским наблюдением, а в период осуществления индукции ремиссии необходимо ежедневно определять количество лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови. После исчезновения бластных клеток из периферической крови проводят регулярные исследования костного мозга. Должны быть условия и оснащение для лечения потенциально смертельных осложнений миелосупрессии (инфекций вследствие гранулоцитопении и нарушения других механизмов иммунной защиты, а также кровоточивости вследствие тромбоцитопении). Описан один случай анафилаксии сразу после в/в введения Цитозара, которая привела к острой остановке сердечно-легочной деятельности, потребовавшей проведения реанимационных мероприятий. Следует часто контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и миелограмму. Если угнетение препаратом костного мозга привело к снижению количества тромбоцитов до 50 000 и ниже, или снижения количества полиморфноядерных гранулоцитов до 1000/мм3 и ниже, следует рассмотреть вопрос о прекращении или изменении терапии. Количество форменных элементов в периферической крови может продолжать снижаться и после отмены препарата, достигая минимума через 12-24 дня после прекращения терапии. Если показания сохраняются, то терапия может быть восстановлена при четких признаках восстановления костного мозга (последовательное исследование мазков). Пациенты, у которых терапия Цитозаром была временно прекращена до восстановления показателей периферической крови, могут выйти из-под наблюдения. У некоторых пациентов отмечался тромбофлебит в месте инъекции или инфузии препарата. Редко пациенты отмечали боль и воспаление в месте п/к введения. Однако в большинстве случаев препарат переносился хорошо. При быстром введении высоких доз у пациентов часто наблюдалась рвота, которая могла длиться в течение нескольких часов после инъекции. Это действие препарата может быть менее выраженным при проведении инфузий. Очевидно, печень инактивирует значительную часть введенного вещества. Следует с осторожностью назначать препарат и снижать его дозу больным с нарушеной функцией печени. Необходимо часто контролировать состояние костного мозга, функцию печени и почек. Как и другие цитотоксические препараты, Цитозар может служить причиной гиперуремии вследствие быстрого лизиса неопластических клеток. Врачу следует контролировать уровень мочевой кислоты в крови и быть готовым к устранению гиперуремии медикаментозными или другими методами. У пациентов, которые получают Цитозар в комбинации с другими препаратами, отмечались случаи острого панкреатита. У двух больных с острым детским миелобластным лейкозом, которые в/в и интратекально получали Цитозар в обычных дозах в комбинации с другими препаратами, развился отсроченный восходящий прогрессивный паралич, который в одном из этих случаев привел к смерти. У двух больных, получавших Цитозар и дауномицин, возникла боль в животе (перитонит) и развился колит. У обоих больных наблюдалась реакция на консервативную терапию - нейтропения и тромбоцитопения; они получали много других препаратов. Авторы рекомендуют осторожное консервативное ведение больных, получающих Цитозар, у которых развилась симптоматика острого живота, а определенный хирургический диагноз установить не удается. Влияния Цитозара на персонал вследствие профессионального контакта с препаратом не наблюдалось. Возможно легкое раздражение глаз. Периодическое попадание препарата на кожу или продолжительный контакт могут вызвать раздражение. При случайном контакте следует промыть загрязненный участок водой с мылом. Интратекальное введение При интратекальном введении препарата не следует использовать растворители, содержащие бензиловый спирт. Многие клиницисты разводят препарат 0,9% р-ром натрия хлорида без консерванта и используют его немедленно. При интратекальном введении Цитозар может вызывать системные токсические явления; нужен внимательный контроль за гемопоэзом. Может понадобиться модификация противолейкозной терапии. Резко выраженная токсичность возникает редко. К побочным реакциям, которые зачастую описываются при интратекальном введении, относят тошноту, рвоту и озноб; эти реакции умеренно выражены и исчезают сами по себе. Описано развитие параплегии. У 5 детей развилась некротическая лейкоэнцефалопатия; кроме того, этим больным вводили интратекально метотрексат и гидрокортизон, а также проводили облучение ЦНС. Описано изолированное нейротоксическое действие. Двое больных в состоянии ремиссии, которые лечились комбинированной системной химиотерапией, профилактическим облучением ЦНС и интратекальными введениями Цитозара, ослепли. Очаговые поражения ЦНС могут не отвечать на интратекальную терапию Цитозаром; очевидно, в таких случаях лучше проводить лучевую терапию. Канцерогенез, мутагенез, нарушение репродуктивной функции Цитарабин вызывает выраженное повреждение хромосом, в том числе разрывы хроматид; имеются сообщения об опухолевой трансформации клеток грызунов в культуре. Было выявлено, что для некоторых видов животных цитарабин является тератогенным веществом, поэтому его применение при беременности не рекомендуется. Цитозар следует назначать женщинам детородного возраста лишь в тех случаях, когда ожидаемый положительный эффект преобладает над риском такой терапии и применяется адекватная контрацепция. Если пациентка забеременела во время применения препарата, ее следует проинформировать о возможном вредном влиянии на плод. Неизвестно, экскретируется ли цитарабин с грудным молоком, в связи с этим рекомендуется прекратить кормление грудью во время проведения терапии Цитозаром.

Взаимодействие

совместное применение цитарабина с другими противоопухолевыми миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией в некоторых случаях усиливает их цитотоксическую, а также иммунодепрессивную активность. После одноразового введения цитостатической дозы Цитозара отмечается обратимое снижение стабилизированной плазменной концентрации дигоксина и почечной экскреции гликозида у пациентов, применявших ?-ацетилдигоксин и комбинированную химиотерапию, которая включала циклофосфамид, винкристин и преднизон с Цитозаром или прокарбазином, или без них. В период проведения цитостатической лекарственной терапии следует внимательно контролировать уровень дигоксина. Стабилизированная плазменная концентрация дигитоксина, как выяснилось, не изменяется, поэтому его применение может считаться альтернативой для таких больных. Проведенные in vitro исследования взаимодействия между гентамицином и цитарабином обнаружили существование связанного с цитарабином антагонизма относительно чувствительных штаммов K. pneumoniae. Это исследование дает возможность предположить, что у больных, которые получают сопутствующее лечение гентамицином по поводу инфекций, вызванных K. рneumoniae, отсутствие быстрого терапевтического эффекта может потребовать повторной оценки антибактериальной терапии. Клинические данные, полученные у одного больного, свидетельствуют о возможности снижения эффективности фторцитозина в период терапии Цитозаром. Совместимость с другими препаратами Цитарабин при условии соблюдения указанных концентраций и разведения в 5% р-ре декстрозы в течение 8 ч совместим с такими лекарственными препаратами: цитарабин 0,8 мг/мл и цефалотин натрия 1 мг/мл; цитарабин 0,4 мг/мл и преднизолона натрия фосфат 0,2 мг/мл; цитарабин 16 мкг/мл и винкристина сульфат 4 мкг/мл. Физически несовместим с гепарином, инсулином, метотрексатом, флуороурацилом, нафтифином, оксациллином, пенициллином G, метилпреднизолона натрия сукцинатом.

Передозировка

специфического антидота нет. Неприемлемое увеличение необратимого нейротоксического действия и наступление смерти отмечали после 12 инфузий продолжительностью 1 ч, каждые 12 ч в разовой дозе 4,5 г/м2.

Условия хранения

при температуре 20-25 °С. Готовый р-р можно сохранять при комнатной температуре в течение 48 ч. При малейшем помутнении р-р следует уничтожить.