ЦЕФЕПИМ / CEFEPIME

Фармакологические свойства

Цефепим - ?-лактамный цефалоспориновый антибиотик IV поколения широкого спектра действия для парентерального применения. Оказывает бактерицидное действие. Активен относительно грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая большинство штаммов, устойчивых к аминогликозидам или цефалоспориновым антибиотикам III поколения, таким как цефтазидим. Цефепим устойчив к действию большинства ?-лактамаз, быстро проникает в грамотрицательные бактерии. Степень связывания Цефепима с пенициллинсвязывающим белком РВР 3 значительно превышает сродство других цефалоспоринов для парентерального применения. Умеренное сродство Цефепима относительно РВР 1а и 1в также, вероятно, предопределяет степень его бактерицидной активности. Отношение МБК (минимальная бактерицидная концентрация)/МПК для Цефепима составляет <2 для более чем 80% изолятов всех чувствительных грамположительных и грамотрицательных бактерий. Цефепим подавляет синтез ферментов стенки бактериальной клетки, имеет широкий спектр действия относительно различных грамположительных и грамотрицательных бактерий. Цефепим высокоустойчив к гидролизу большинством ?-лактамаз, имеет малое сродство к ?-лактамазам (кодирующимся хромосомными генами) и быстро проникает в грамотрицательные бактериальные клетки. Цефепим активен относительно таких микроорганизмов: Грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие ?-лактамазу), Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие ?-лактамазу), другие штаммы стафилококков (включая S. hominis, S. saprophyticus), Streptococcus pyogenes (группы А). Streptococcus agalactiae (группы В), Streptococcus pneumoniae (включая штаммы со средней устойчивостью к пенициллину - МПК от 0,1 до 0,3 мкг/мл), другие - ?-гемолитические стрептококки (групп С, G, F), S. bovis (группа D), S. viridans. Enterecoccus faecalis, а также стафилококки, резистентные к метициллину, устойчивы к большинству цефалоспориновых антибиотиков, включая цефепим. Грамотрицательные аэробы: Pseudomonas sрр. (включая Р. aeruginosa, Р. putida, Р. stutzeri), Escherichia соli, Klebsiella sрр. (включая К. pneumoniae, К. охуtоса, К. ozenae), Enterobacter sрр. (включая E. сlоасае, E. aerogenes, E. agglomerans, E. sakazakii), Рroteus sрр. (включая Р. mirabilis, Р. vulgaris), Acinetobacter саlcoaceticus (включая подсемейства Anitratus, lwoffi), Аеromonas hydrophila, Capnocytophaga sрр., Citrobacter sрр. (включая С. diversus, С. freundii), Campylobacter jejuni, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Н. influenzae (включая штаммы, продуцирующие ?-лактамазу), Н. рarainfluenzae, Наfnia аlvei, Legionella sрр., Моrganella morganii, Моrахеllа (Branhamella) catarrhalis (включая штаммы, продуцирующие ?-лактамазу), Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие ?-лактамазу), N. meningitidis, Рrovidencia sрр. (включая Р. rettgeri, Р. stuartii), Salmonella sрр., Serratia (включая S. marcescens, S. liquefaciens), Shigella sрр., Yersinia enterocolitica. Неактивен относительно многих штаммов Xanthomonas (Pseudomonas) maltophilia. Анаэробы: Bacteroides sрр. (включая В. melaninogenicus и другие микроорганизмы ротовой полости, относящиеся к Bacteroides), Clostridium perfringens, Fusobacterium sрр., Моbiluncus sрр., Реptostreptococcus sрр., Veillonella sрр. Цефепим неактивен относительно Bacteroides fragilis и Clostridium difficile. Цефепим полностью всасывается после в/м введения. Средние концентрации Цефепима (мкг/мл) в плазме крови у взрослых здоровых людей после однократного в/в и в/м введения приведены в таблице: Доза цефепима 0,5 ч 1 ч 2 ч 4 ч 8 ч 12 ч 500 мг в/в 38,2 21,6 11,6 5,0 1,4 0,2 1 г в/в 78,7 44,5 24,3 10,5 2,4 0,6 2 г в/в 163,1 85,8 44,8 19,2 3,9 1,1 500 мг в/м 8,2 12,5 12,0 6,9 1,9 0,7 1 г в/м 14,8 25,9 26,3 16,0 4,5 1,4 2 г в/м 36,1 49,9 51,3 31,5 8,7 2,3 Терапевтические концентрации Цефепима достигаются в моче, желчи, перитонеальной жидкости, бронхиальном слизистом секрете, мокроте, предстательной железе, аппендиксе и желчном пузыре. Период полувыведения Цефепима из организма составляет около 2 ч и не зависит от дозы (в интервале 250 мг - 2 г). При применении до 2 г в/в с интервалом 8 ч на протяжении 9 дней не отмечали кумуляции препарата в организме. Цефепим метаболизируется в N-метилпирролидин, который быстро превращается в соответствующий N-оксид. Цефепим выводится главным образом путем гломерулярной фильтрации (общий клиренс препарата составляет около 120 мл/мин, средний почечный клиренс - 110 мл/мин). С мочой выводится около 80-85% принятой дозы Цефепима в неизмененном виде, 1% N-метилпирролидина, около 6,8% оксида N-метилпирролидина и около 2,5% эпимера Цефепима. Связывание Цефепима с белками плазмы крови составляет меньше 19% и не зависит от концентрации препарата в сыворотке крови. Для пациентов старше 65 лет с нормальной функцией почек нет необходимости в коррекции дозы препарата. У больных с почечной недостаточностью период полувыведения Цефепима увеличивается, при этом наблюдается линейная зависимость между общим клиренсом препарата и креатинина. Период полувыведения у больных с тяжелыми нарушениями функции почек, нуждающихся в проведении гемодиализа, составляет 13 ч, а при беспрерывном амбулаторном перитонеальном диализе - 19 ч. Для больных с нарушением функции почек дозу следует подбирать индивидуально. Фармакокинетика Цефепима у больных с нарушением функции печени существенно не изменяется, поэтому корректировать дозу для таких больных не нужно. Дети. Исследование фармакокинетики Цефепима проводили среди детей в возрасте от 2 мес до 11 лет после однократного введения или нескольких введений препарата каждые 8 (n=29) и 12 ч (n=13). После однократной в/в инъекции общий клиренс и объем распределения в стабильном состоянии в среднем составляли 3,3 (1,0) мл/мин/кг и 0,3 (0,1) л/кг соответственно. Выведение Цефепима в неизмененном виде с мочой составляло 60,4 (30,4)% введенной дозы, а средний почечный клиренс составлял 2,0 (1,1) мл/мин/кг. Возраст и пол пациентов (25 мальчиков и 17 девочек) существенно не влияли на общий клиренс препарата из организма и объем распределения с учетом поправки на массу тела каждого. В случае введения дозы Цефепима 50 мг/кг каждые 12 ч (п=13) кумуляции препарата не отмечали, тогда как максимальная концентрация препарата, площадь под кривой AUC и период полувыведения увеличивались приблизительно на 15% в стабильном состоянии при введении препарата согласно схеме 50 мг/кг каждые 8 ч. Экспозиция Цефепима у детей после в/в введения дозы 50 мг/кг подобна экспозиции у взрослых после введения в/в дозы 2 г. После в/м введения максимальная концентрация Цефепима в плазме крови в равновесном состоянии составляла в среднем 68 мкг/мл за медиану 0,75 ч. Через 8 ч после в/м введения концентрация Цефепима в плазме крови в среднем составляла 6 мкг/мл. Абсолютная биодоступность Цефепима после в/м инъекции представляла в среднем 82%. Из-за невозможности провести идентификацию возбудителя инфекции и определить его чувствительность к антибиотикам или из-за нехватки времени Цефепим можно применять как эмпирическую терапию, так как он имеет широкий спектр антибактериального действия. У больных с риском смешанной аэробно-анаэробной инфекции до идентификации возбудителя можно начинать лечение Цефепимом в комбинации с антианаэробным препаратом.

Показания

инфекции, вызванные чувствительными к Цефепиму микроорганизмами, а именно: - инфекции дыхательных путей (включая госпитальную и негоспитальную пневмонию, острый бронхит и обострение хронического бронхита); - интраабдоминальные инфекции (включая перитонит и инфекции желчных путей); - инфекции мочевых путей (как осложненные, например пиелонефрит, так и без осложнений); - гинекологические инфекции; - инфекции кожи и мягких тканей; - бактериемия, септицемия; - инфекции на фоне иммунодефицита (при фебрильной нейтропении); - бактериальный менингит.

Применение

обычно доза для взрослых составляет 1 г в/в или в/м каждые 12 ч. Обычная продолжительность лечения составляет 7-10 дней. При тяжелых и угрожающих жизни инфекциях назначают по 2 г через 8-12 ч (период лечения может удлиняться). Дозировка и путь введения варьируют в зависимости от чувствительности микроорганизмов-возбудителей, степени тяжести инфекции, а также функционального состояния почек. Рекомендации относительно дозирования Цефепима для взрослых приведены в таблице: Инфекции мочевыводящих путей легкой и средней степени тяжести 500 мг-1 г в/в или в/м Каждые 12 ч Другие инфекции легкой и средней степени тяжести 1 г в/в или в/м Каждые 12 ч Тяжелые инфекции 2 г в/в Каждые 12 ч Очень тяжелые и угрожающие жизни инфекции 2 г в/в Каждые 8 ч Для профилактики инфекций при хирургических вмешательствах за 60 мин до начала операции взрослым вводят 2 г препарата в/в на протяжении 30 мин, а затем 500 мг метронидазола в/в. Не следует вводить эти препараты одновременно, систему для инфузии перед введением метронидазола нужно промыть. Во время продолжительных (более 12 ч) хирургических операций через 12 ч после первой дозы рекомендуется повторное введение такой же дозы препарата Цефепим с последующим введением метронидазола. Дети в возрасте от 1 до 2 мес. Только по жизненным показаниям 30 мг/кг массы тела через 12 или 8 ч. Дети в возрасте от 2 мес. Максимальная доза для детей не должна превышать рекомендованную дозу для взрослых. Обычная рекомендованная доза для детей с массой тела до 40 кг при осложненных или неосложненных инфекциях мочевых путей (включая пиелонефрит), неосложненных инфекциях кожи, пневмонии, а также в случае эмпирического лечения фебрильной нейтропении составляет 50 мг/кг через 12 ч (больным с фебрильной нейтропенией и бактериальным менингитом - через 8 ч). Обычная продолжительность лечения составляет 7-10 дней, при тяжелых инфекциях может быть необходимым более продолжительное лечение. Нарушение функции почек. Для больных с нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) доза препарата должна быть откорректирована. Начальная доза должна быть такой же, как и для больных с нормальной функцией почек. Рекомендованные поддерживающие дозы Цефепима приведены в таблице: Клиренс креатинина, мл/мин Поддерживающие дозы, рекомендованные в зависимости от степени тяжести инфекции (коррекция дозы не нужна) >60 2 г каждые 8 ч 2 г каждые 12 ч 1 г каждые 12 ч 1 г каждые 12 ч 30-50 Коррекция дозы в зависимости от клиренса креатинина 2 г каждые 12 ч 2 г каждые 24 ч 1 г каждые 24 ч 500 мг каждые 24 ч 11-29 2 г каждые 24 ч 1 г каждые 24 ч 500 мг каждые 24 ч 500 мг каждые 24 ч ?10 1 г каждые 24 ч 500 мг каждые 24 ч 250 мг каждые 24 ч 250 мг каждые 24 ч При гемодиализе за 3 ч из организма выводится около 68% дозы препарата. После завершения каждого сеанса диализа необходимо вводить повторную дозу, которая равняется исходной. При беспрерывном амбулаторном перитонеальном диализе препарат можно применять в начальных нормальных рекомендованных дозах 500 мг, 1 или 2 г (в зависимости от тяжести инфекции) с интервалом 48 ч. Детям при нарушении функции почек рекомендуется снижение дозы или увеличение интервала между введениями (см. таблицу). Цефепим можно вводить в/в или в/м (глубоко) в седалищную мышцу. В/в введение оптимально для больных с тяжелыми или угрожающими жизни инфекциями. При в/в способе введения препарат растворяют в 5 мл или 10 мл стерильной воды для инъекций, в 5% р-ре глюкозы для инъекций или 0,9 % р-ре натрия хлорида (как указано в приведенной ниже таблице). Вводят в/в, медленно, на протяжении 3-5 мин или через систему для в/в введения. В/м введение. Препарат растворяют в стерильной воде для инъекций, 0,9% р-ре натрия хлорида для инъекций, 5% р-ре декстрозы для инъекций, бактериостатической воде для инъекций с парабеном или бензиловым спиртом, 0,5% или 1% р-ре лидокаина гидрохлорида в объемах, приведенных в таблице: Путь введения Объем р-ра для разведения, мл Приблизительный объем полученного р-ра, мл Приблизительная концентрация цефепима, мг/мл В/в 10 11,3 100 В/м 2,4 3,6 280 Как и другие парентеральные лекарственные препараты, приготовленные р-ры Цефепима перед введением следует проверять на отсутствие механических включений.

Противопоказания

повышенная чувствительность к цефепиму или L-аргинину, а также к антибиотикам цефалоспоринового ряда, пенициллинам и другим ?-лактамным антибиотикам.

Побочные эфекты

Цефепим обычно хорошо переносится, побочные эффекты встречаются редко, с частотой 0,1-1%. Возможны такие нежелательные эффекты: аллергические реакции (анафилаксия, кожная сыпь, зуд, лихорадка), гастроинтестинальные (тошнота, рвота, стоматит, запор, боль в животе, диспепсия, диарея, колит, включая псевдомембранозный), кардиоваскулярные (вазодилатация, боль в груди, тахикардия), респираторные (кашель, боль в горле, одышка), со стороны ЦНС (головная боль, головокружение, бессонница, парестезии, беспокойство, судороги), другие (астения, потливость, вагинит, периферические отеки, боли в спине). Гепатит и холестатическую желтуху отмечают очень редко. Энцефалопатию, миоклонию и/или нарушение функции почек выявляли у пациентов с почечной недостаточностью, которые получали некорригированные дозы Цефепима. Редко возможно отклонение показателей лабораторных анализов - повышение уровня АлАТ, АсАТ, ЩФ, общего билирубина; анемия, эозинофилия, тромбоцитопения, увеличение протромбинового или парциального тромбопластинового времени, положительный результат теста Кумбса без гемолиза, повышение уровня азота мочевины крови и/или креатинина сыворотки крови, лейкопения и нейтропения (транзиторного характера). Местные реакции в месте в/в введения (флебиты и воспаление) и при в/м введении отмечают редко.

Особые указания

с осторожностью назначают больным с любыми формами аллергии, особенно на лекарственные препараты, если в анамнезе отмечали реакции гиперчувствительности немедленного типа на цефепим, цефалоспорины, пенициллины или другие в-лактамные антибиотики. При возникновении аллергической реакции применение препарата нужно немедленно прекратить. При тяжелых реакциях гиперчувствительности немедленного типа необходимо применение адреналина и других форм интенсивной терапии. Антибиотики широкого спектра действия, особенно при продолжительном применении, могут вызывать развитие псевдомембранозного колита, поэтому необходимо обращать внимание на возникновение диареи во время лечения препаратом. Легкие формы колита могут проходить после окончания терапии, средней тяжести или тяжелые состояния могут потребовать специального лечения. Период беременности и кормления грудью. В исследовании на животных установлено отсутствие влияния на репродуктивную функцию и любого отрицательного влияния на плод, однако адекватных и хорошо контролируемых исследований по применению препарата в период беременности не проводили. Препарат применять в период беременности необходимо под наблюдением врача. Цефепим проникает в грудное молоко в очень низких концентрациях, однако в период кормления грудью препарат следует применять с осторожностью. Применение в педиатрии. Безопасность и эффективность применения Цефепима при лечении неосложненных и осложненных инфекций мочевых путей (включая пиелонефрит), неосложненных инфекций кожи, пневмонии, а также при эмпирическом лечении нейтропенической лихорадки были установлены в адекватных и хорошо контролируемых исследованиях с участием пациентов в возрасте от 1 мес до 16 лет.

Взаимодействие

применяя одновременно аминогликозиды в высоких дозах, необходимо контролировать функцию почек из-за потенциальной нефротоксичности и ототоксичности аминогликозидных антибиотиков. Нефротоксичность отмечали при одновременном применении с диуретиками (типа фуросемида). Для предупреждения возможного лекарственного взаимодействия не следует одновременно вводить препарат с растворами метронидазола, ванкомицина, гентамицина, тобрамицина сульфата и нетилмицина сульфата. В случае одновременного применения с указанными препаратами каждый антибиотик вводят отдельно. Цефепим в концентрации 1-40 мг/мл совместим с такими парентеральными р-рами, как 0,9% р-р натрия хлорида для инъекций, 5% и 10% р-ры глюкозы для инъекций, раствор 6М натрия лактата для инъекций, р-р 5% глюкозы и 0,9% натрия хлорида для инъекций, р-р Рингера с лактатом и 5% р-ром декстрозы для инъекций.

Передозировка

при значительном превышении рекомендованных доз, особенно у больных с нарушенной функцией почек, применение гемодиализа ускоряет выведение Цефепима из организма; перитонеальный диализ малоэффективен.

Условия хранения

в защищенном от света месте при температуре 15-25 °С. Приготовленные р-ры препарата для в/м и в/в введения можно хранить на протяжении 24 ч при комнатной температуре или 7 дней в холодильнике (2-8 °С).