ТОРВАКАРД (Аторвастатин) / TORVAKARD (Atorvastatin)

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КoА-редуктазы — энзима, который регулирует скорость преобразования метилглутарил-коэнзима А в мевалонат — предшественника стеролов (в том числе ХС). В печени ТГ и ХС включаются в ЛПОНП, проникают в плазму крови и транспортируются к периферическим тканям. ЛПНП образовываются из ЛПОНП и катаболизируются преимущественно путем взаимодействия с рецепторами, которые обладают высокой аффинностью к ЛПНП (рецепторы ЛПНП).Аторвастатин снижает концентрации ХС и липопротеинов в плазме крови за счет угнетения ГМГ-КоА-редуктазы, синтеза ХС в печени и увеличения количества рецепторов ЛПНП на поверхности печеночных клеток, что усиливает захват и катаболизм ЛПНП.Фармакокинетика Всасывание Аторвастатин быстро всасывается после перорального применения. Cmax достигается через 1–2 ч. Степень всасывания возрастает пропорционально дозе аторвастатина. При приеме таблеток аторвастатина, покрытых пленочной оболочкой, их биодоступность сравнительна с р-ром для перорального применения и составляет 95–99%. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет около 12%, а системная биодоступность ингибиторной активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы — около 30%. Низкая системная биодоступность объясняется пресистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или биотрансформацией при первом прохождении через печень.Распределение Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 л. Аторвастатин более чем на 98% связывается с белками плазмы крови.Метаболизм Аторвастатин метаболизируется под воздействием цитохрома P450 3A4 до орто- и пара-гидроксилированных производных и в другие продукты

Показания

Гиперхолестеринемия Торвакард применяют в качестве дополнения к диете для снижения повышенного уровня общего ХС, ХС ЛПНП, аполипопротеина Б и ТГ у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, в том числе семейной гиперхолестеринемией (гетерозиготная форма) или комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (соответствует типу IIa и IIb по классификации Фредриксона), в случаях, когда диета и другие немедикаментозные мероприятия не дают надлежащего эффекта.Торвакард также применяют для снижения уровня общего ХС и ХС ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другой липидоснижающей терапии (например аферез ЛПНП) или в случае, когда эти методы терапии невозможны.Вторичная профилактика сердечно-сосудистых событий у пациентов, у которых высок риск возникновения первого сердечно-сосудистого события на фоне коррекции других факторов риска.

Применение

перед началом терапии препаратом Торвакард необходимо определить уровень гиперхолестеринемии на фоне соответствующей диеты, назначить физические упражнения и меры, направленные на уменьшение массы тела у пациентов с ожирением, а также провести лечение других заболеваний. Во время лечения пациентам необходимо придерживаться стандартной антихолестериновой диеты.Дозу корректируют индивидуально в зависимости от исходных показателей уровня ХС ЛПНП, цели лечения и достигнутого терапевтического эффекта у пациента.Препарат назначают в дозе 10–80 мг 1 раз в сутки ежедневно, в любое время суток, независимо от приема пищи. Начальная и поддерживающая доза может быть индивидуализированна согласно исходному уровню ХС ЛПНП, цели терапии и ее эффективности. Через 2–4 нед от начала лечения и/или коррекции дозы Торвакарда необходимо назначить проведение липидограммы и согласно ее показаниям скорректировать дозу.Цель лечения пациентов с диагностированной ИБС или других пациентов, у которых отмечают повышенный риск возникновения ишемических событий, заключается в достижении уровня ХС ЛПНП <3 ммоль/л (или <115 мг/дл) и общего ХС <5 ммоль/л (или <190 мг/дл).Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия В большинстве случаев достаточно назначить 10 мг 1 раз в сутки. Результат лечения становится заметным через 2 нед, максимальный эффект — через 4 нед. Положительные изменения поддерживают путем продолжительного применения.Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия Лечение начинают с дозы 10 мг аторвастатина 1 раз в сутки. Дозу подбирают индивидуально и корректируют каждые 4 нед до достижения суточной дозы 40 мг. После этого дозу можно повысить до максимальной суточной дозы 80 мг или назначить секвестрант желчных кислот в комбинации с аторвастатином в дозе 40 мг 1 раз в сутки.Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия Доза аторвастатина у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 10–80 мг 1 раз в сутки. Таким пациентам аторвастатин применяют в качестве дополнения к другим липидоснижающим терапевтическим мероприятим (например аферез ЛПНП) или в случае, когда эти методы лечения невозможны.Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний В клинических испытаниях по изучению возможности проведения первичной профилактики доза составляла 10 мг/сут. Для достижения целевых уровней ХС ЛПНП, может возникнуть потребность в применении препарата в более высоких дозах.Применение у пациентов с почечной недостаточностью Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина или снижение уровня ХС ЛПНП в плазме крови. Поэтому нет потребности в коррекции дозы.Применение у пациентов пожилого возраста Различий в безопасности, эффективности или достижении цели в лечении гиперхолестеринемии у пациентов пожилого возраста и пациентов других возрастных групп нет.

Противопоказания

гиперчувствительность к действующему веществу или любому компоненту препарата.Заболевание печени в активной фазе или продолжительное повышение уровня трансаминаз в плазме крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) неустановленного генеза.Миопатия.Период беременности и кормления грудью.Женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контрацепции.

Побочные эфекты

ожидаемыми побочными явлениями, которые отмечают чаще всего, являются преимущественно желудочно-кишечные нарушения, в том числе запор, метеоризм, диспепсия, боль в животе. Они, как правило, уменьшаются при продолжении лечения. Из-за возникновения побочных явлений, вызванных аторвастатином, участие в клинических испытаниях прекратили менее чем 2% пациентов.Ниже представлен профиль побочных реакций аторвастатина.Классификация частоты возникновения побочных реакций: часто (

Особые указания

Влияние на печень Перед началом лечения и периодически на протяжении всего курса лечения необходимо проводить функциональные печеночные пробы. Эти пробы пробы необходимо проводить пациентам, у которых выявляют признаки или симптомы, указывающие на поражение печени. Пациенты, у которых отмечено повышение уровня трансаминаз, должны находиться под постоянным наблюдением до полной нормализации показателей. Если повышение уровня трансаминаз, которое втрое превышает верхнюю границу нормы, сохраняется, тогда рекомендуется снизить дозу препарата Торвакард или отменить препарат (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).Торвакард необходимо с осторожностью назначать пациентам, которые употребляют алкоголь и/или с заболеваниями печени в анамнезе.Заболевания печени в активной фазе или повышение активности трансаминаз по неизвестной причине является противопоказанием для назначения Торвакарда.Влияние на скелетные мышцы Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, аторвастатин в единичных случаях может оказывать влияние на скелетные мышцы и вызывать миалгию, миозит и миопатию, которые могут прогрессировать до возникновения рабдомиолиза — состояния, которое потенциально угрожает жизни пациента и которое характеризуется значительным увеличением уровня КФК (свыше 10 раз по сравнению с верхней границей нормы), миоглобинемией и миоглобинурией, что может привести к почечной недостаточности.Перед началом лечения Аторвастатин необходимо с осторожностью назначать пациентам с наличием факторов, способствующих возникновению рабдомиолиза. Определять уровни КФК перед началом лечения статинами необходимо в таких случаях:•при почечной недостаточности;•при гипотиреозе;•при наличии наследственных мышечных заболеваний в индивидуальном или семейном анамнезе;•если ранее при лечении статинами или фибратами наблюдалась мышечная токсичность;•если пациент ранее перенес заболевание печени и/или употребляет алкоголь;•у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) необходимость проведения этого исследования определяется с учетом наличия других факторов, которые способствуют развитию рабдомиолиза.В подобных ситуациях необходимо тщательно взвесить соотношение польза/риск лечения. Рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг. При значительном повышении исходных уровней КФК (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) лечение данным препаратом не начинают.Определение уровня КФК Определение уровня КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых других факторов, которые могут повышать уровень КФК, поскольку это может приводить к неточным результатам. При значительном повышении исходных уровней КФК (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) рекомендуется повторное проведение исследования через 5–7 дней, чтобы подтвердить полученные результаты.Во время лечения: •пациентам необходимо немедленно сообщать врачу о всех случаях возникновения боли в мышцах, судорог или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием и повышением температуры тела;•если подобные симптомы возникают у пациента во время лечения аторвастатином, тогда необходимо определить уровень КФК. В случае значительного повышения этого показателя (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) препарат необходимо отменить;•в случае, если мышечные симптомы тяжелой степени и вызывают значительный дискомфорт, даже если уровень КФК менее чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы, лечение необходимо прекратить;•если симптомы полностью исчезают и уровень КФК возвращается к норме, тогда можно снова назначить аторвастатин или другой препарат из группы статинов, снизив его дозу и постоянно наблюдая пациента;•лечение аторвастатином необходимо прекратить при клинически значимом повышении уровня КФК (более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы) или в случае диагностированного рабдомиолиза или подозрения на его возникновение.Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, такими как циклоспорин, эритромицин, кларитромицин, итраконазол, кетаконазол, нефазодон, ниацин, гемфиброзил, другие производные фибриновой кислоты или ингибиторы ВИЧ-протеазы (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).Препарат содержит лактозу. Его не следует принимать пациентам с редчайшей наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом Lapp-лактазы или нарушениями абсорбции глюкозы-галактозы.Применение в период беременности и кормления грудью Торвакард нельзя применять в период беременности и кормления грудью. Женщины репродуктивного возраста должны применять соответствующие средства контрацепции. Безопасность применения аторвастатина в период беременности и кормления грудью на данный момент не доказана. Происходит ли экскреция препарата или его метаболитов в грудное молоко, неизвестно.Дети Опыт лечения детей ограничен применением препарата у небольшого количества пациентов с тяжелыми дислипидемиями, такими как гомозиготная семейная гиперхолестеринемия.Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами Торвакард незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами.

Взаимодействие

риск возникновения миопатии при лечении ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном назначении циклоспорина, производных фибриновой кислоты, макролидных антибиотиков, в том числе эритромицина, противогрибковых препаратов группы азолов или ниацина. В единичных случаях возникает рабдомиолиз с почечной дисфункцией, связанный с миоглобинурией. Поэтому необходимо тщательно взвесить соотношение польза/риск комбинированного применения таких препаратов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).Антипирин. Поскольку аторвастатин не влияет на фармакокинетику антипирина, взаимодействие между другими препаратами, которые метаболизируются с помощью этого же цитохрома (такими как терфенадин, толбутамид, триазолам, пероральные контрацептивы), маловероятно.Азитромицин. Одновременное применение аторвастатина (10 мг ежедневно) и азитромицина (500 мг ежедневно) не изменяло концентрацию аторвастатина в плазме крови.Ингибиторы цитохрома P450 3A4. Аторвастатин метаболизируется под действием цитохрома P450 3A4. Взаимодействия могут возникать тогда, когда аторвастатин применяется одновременно с ингибиторами цитохрома P450 3A4 (например циклоспорином, макролидными антибиотиками, в том числе эритромицином и кларитромицином, нефазодоном, противогрибковыми препаратами группы азолов, в том числе итраконазолом и ингибиторами ВИЧ-протеазы). Такое одновременное применение может приводить к повышению плазматических концентраций аторвастатина. Поэтому необходимо проявлять особую осторожность при применении аторвастатина в комбинации с этими лекарственными средствами (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).Ингибиторы Р-гликопротеина. Аторвастатин и метаболиты аторвастатина являются субстратами для Р-гликопротеина. Ингибиторы Р-гликопротеина (например циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина.Ингибиторы перенесения. Аторвастатин и метаболиты аторвастатина являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Одновременное применение 10 мг аторвастатина и циклоспорина (5,2 мг/кг/сут) приводит к повышению экспозиции к аторвастатина в 7,7 раза.Эритромицин/кларитромицин. При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки), которые являются ингибиторами цитохрома Р450 3А4, повышается концентрация аторвастатина в плазме крови.Дилтиазема гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.Итраконазол. Одновременное применение аторвастатина 40 мг и итраконазола 200 мг/сут приводило к повышению показателя AUC аторвастатина.Ингибиторы протеазы. Одновременное применение аторвастатина и ингибиторов протеазы, которые являются ингибиторами цитохрома P450 3A4, приводило к росту плазматических концентраций аторвастатина.Грейпфрутовый сок. Содержит один или более компонентов, которые подавляют активность CYP 3A4, а следовательно, может повышать плазматические концентрации веществ, которые метаболизируются под действием CYP 3A4. Применение 240 мл (1 стакан) грейпфрутового сока приводит к росту показателя AUC аторвастатина на 37% и снижению на 20,4% показателя AUC активного ортогидроксиметаболита. Большое количество грейпфрутового сока (более 1,2 л в день на протяжении 5 дней) увеличивает показатель AUC аторвастатина в 2,5 раза и показатель AUC активных (аторвастатина и метаболитов) ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в 1,3 раза. Поэтому не рекомендуется употреблять большое количество грейпфрутового сока при лечении аторвастатином.Индукторы цитохрома P450 3A4. Каким образом индукторы цитохрома P450 3A4 (например рифампицин или фенитоин) влияют на фармакокинетику аторвастатина, неизвестно. Данных о возможном взаимодействии с другими субстратами этого изофермента нет, однако это необходимо учитывать при применении других лекарственных средств с низким терапевтическим индексом, например антиаритмическими препаратами ІІІ класса, в том числе амиодарона.Другая сопутствующая терапия Гемфиброзил/производные фибриновой кислоты. Риск возникновения миопатии, вызванной применением аторвастатина, повышается при одновременном назначении производных фибриновой кислоты. Согласно результатам исследований in vitro гемфиброзил подавляет глюкуронидацию, которая является одним из путей биотрансформации аторвастатина. Это может вызывать повышение плазматических концентраций аторвастатина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).Дигоксин. При многократном одновременном приеме дигоксина и 10 мг аторвастатина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови оставались неизменными. Однако после приема дигоксина одновременно с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина в плазме крови повысилась приблизительно на 20%. Это взаимодействие можно объяснить угнетением активности мембранного транспортного белка Р-гликопротеина. Пациенты, которые принимают дигоксин, должны находиться под постоянным контролем.Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина и пероральных контрацептивов приводит к повышению показателей AUC приблизительно на 30% для норэтиндрона и на 20% для этинилэстрадиола. Возможность повышения концентрации этих веществ необходимо учитывать при подборе доз пероральных контрацептивов.Колестипол. При одновременном применении аторвастатина и колестипола плазматическая концентрация аторвастатина и его активных метаболитов снижалась приблизительно на 25%. В то же время гиполипидемический эффект при применении этих препаратов в комбинации был более выражен, чем при приеме каждого из средств отдельно.Антациды. При одновременном пероральном применении аторвастатина и суспензий антацидных препаратов, которые содержат гидроксид магния и алюминия, концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови снизилась приблизительно на 35%, при этом влияние на уровень ХС ЛПНП оставалось неизменным.Варфарин. Одновременное применение аторвастатина и варфарина приводит к незначительному снижению протромбинового времени в первые дни такого лечения, однако через 15 сут применения аторвастатина этот показатель нормализуется. Тем не менее, необходим постоянный контроль за состоянием пациента, которые получают варфарин, если к схеме лечения добавляют аторвастатин.Феназон. Многократное одновременное применение аторвастатина и феназона не влияло на клиренс феназона или же это влияние было довольно незначительным.Циметидин. Были проведены исследования по изучению взаимодействий между циметидином и аторвастатином, однако никакого взаимодействия не выявлено.Амлодипин. При одновременном применении 80 мг аторвастатина и 10 мг амлодипина фармакокинетические показатели аторвастатина в равновесном состоянии не изменялись.Другие. Во время клинических исследований, в которых аторвастатин применяли одновременно с антигипертензивными или сахароснижающими препаратами, любые клинически значимые взаимодействия не отмечали.

Передозировка

специфического лечения при передозировке аторвастатином нет. В случаях передозировки проводят симптоматическую и поддерживающую терапию (промывание желудка, назначение активированного угля или слабительных средств).Если наблюдается миопатия с дальнейшим развитием рабдомиолиза и ОПН (которая является редким, но серьезным нежелательным эффектом), необходимо немедленно отменить препарат и назначить диуретики и натрия бикарбонат. В случае развития гиперкалиемии необходимо назначение в/в введения кальция хлорида или кальция глюконата, инфузии глюкозы с инсулином, ионообменных средств для нормализации обмена калия.Поскольку аторвастатин связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не дает существенного снижения концентрации препарата в плазме крови.

Условия хранения

не требует специальных условий хранения.