ТЕГРЕТОЛ (карбамазепин) / TEGRETOL (carbamazepine)

Фармакологические свойства

как противосудорожное средство карбамазепин эффективен при фокальных (парциальных) судорожных припадках (простых и комплексных), сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией, при генерализованных тонико-клонических судорожных припадках, а также при комбинации указанных типов припадков. В клинических исследованиях при использовании карбамазепина в качестве монотерапии у пациентов с эпилепсией (в особенности у детей и подростков) было отмечено психотропное действие препарата, которое, в частности, проявлялось в положительном влиянии на симптомы тревожности и депрессии, а также в снижении раздражительности и агрессивности. По данным ряда исследований влияние карбамазепина на когнитивную функцию и психомоторные показатели зависело от дозы и было или сомнительным, или отрицательным. В других исследованиях было отмечено положительное влияние препарата на показатели, характеризующие внимание, способность к обучению и запоминанию. Как нейротропное средство карбамазепин эффективен при ряде неврологических заболеваний, так, например, он предотвращает болевые приступы при идиопатической и вторичной невралгии тройничного нерва. Кроме того, применяется для облегчения нейрогенной боли при различных состояниях, в том числе сухотке спинного мозга, посттравматических парестезиях и постгерпетической невралгии. При синдроме алкогольной абстиненции карбамазепин повышает порог судорожной готовности (который при данном состоянии снижен) и уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома, таких как возбудимость, тремор, нарушения походки. У больных несахарным диабетом центрального генеза карбамазепин уменьшает диурез и чувство жажды. Как психотропное средство карбамазепин эффективен при аффективных нарушениях, а именно для лечения острых маниакальных состояний, для поддерживающего лечения биполярных аффективных (маниакально-депрессивных) расстройств (как в качестве монотерапии, так и в сочетании с нейролептическими средствами, антидепрессантами или препаратами лития), при шизоаффективных психозах, маниакальных психозах, где он применяется в комбинации с нейролептиками, а также при острой полиморфной шизофрении (rapid cycling episodes). Механизм действия карбамазепина выяснен лишь частично. Карбамазепин стабилизирует мембраны чрезмерно возбужденных нервных волокон, ингибирует возникновение повторных нейрональных разрядов и снижает синаптическое проведение возбуждающих импульсов. Установлено, что главным механизмом действия является предотвращение повторного образования натрийзависимых потенциалов действия в деполяризованных нейронах посредством блокады натриевых каналов. Противосудорожное действие в основном обусловлено снижением высвобождения глутамата и стабилизацией мембран нейронов, тогда как антиманиакальный эффект может быть обусловлен угнетением метаболизма допамина и норадреналина. Всасывание. После приема внутрь карбамазепин всасывается почти полностью, хотя и относительно медленно. После однократного приема максимальная концентрация в плазме крови достигается через 12 ч. Не отмечают клинически значимых различий в степени всасывания активного вещества после применения различных лекарственных форм препарата для приема внутрь. После однократного приема внутрь таблетки препарата, содержащей 400 мг карбамазепина, среднее значение максимальной концентрации в плазме крови неизмененного активного вещества составляет около 4,5 мкг/мл. Прием пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания карбамазепина, какая бы лекарственная форма не применялась. Равновесные концентрации препарата в плазме крови достигаются в пределах 1-2 нед, что зависит от индивидуальных особенностей метаболизма (аутоиндукция ферментных систем печени карбамазепином, гетероиндукция другими, одновременно применяемыми лекарственными средствами), а также от состояния больного, дозы препарата и длительности лечения. Отмечают существенные межиндивидуальные различия значений равновесных концентраций в терапевтическом диапазоне: у большинства больных эти значения колеблются от 4 до 12 мкг/мл (17-50 мкмоль/л). Концентрация карбамазепин-10,11-эпоксида (фармакологически активного метаболита) составляет около 30% концентрации карбамазепина. Распределение. Связывание карбамазепина с белками плазмы крови составляет 70-80%. Концентрация неизмененного карбамазепина в спинномозговой жидкости и слюне пропорциональна доле несвязанного с белками активного вещества (20-30%). Концентрация карбамазепина в грудном молоке составляет 25-60% от уровня его в плазме крови. Проникает через плацентарный барьер. Если считать абсорбцию карбамазепина полной, кажущийся объем распределения составляет 0,8-1,9 л/кг. Метаболизм. Метаболизируется в печени, преимущественно по эпоксидному пути, в результате чего образуются главные метаболиты - 10,11-трансдиоловое производное и его конъюгат с глюкуроновой кислотой. Основным изоферментом, обеспечивающим биотрансформацию карбамазепина в карбамазепин-10,11-эпоксид, является цитохром Р450 3А4. В результате этих метаболических реакций образуется также и мало значимый метаболит 9-гидрокси-метил-10-карбамоилакридан. Выведение. После однократного приема внутрь период полувыведения неизмененного карбамазепина составляет в среднем около 36 ч, а после повторных приемов - в среднем 16-24 ч (вследствие аутоиндукции монооксигеназной системы печени) в зависимости от длительности лечения. У пациентов, принимающих одновременно другие препараты, индуцирующие ту же ферментную систему печени (например фенитоин, фенобарбитал), период полувыведения карбамазепина составляет в среднем 9-10 ч. После однократного приема внутрь 400 мг карбамазепина 72% принятой дозы выводится с мочой и 28% - с калом. Около 2% принятой дозы выводятся с мочой в виде неизмененного карбамазепина, около 1% - в виде фармакологически активного 10,11-эпоксидного метаболита и около 30% - в виде конечных метаболитов, образовавшихся в результате эпоксидного пути метаболизма. Особенности фармакокинетики у отдельных групп пациентов. У детей вследствие более быстрой элиминации карбамазепина может потребоваться применение препарата в более высоких дозах из расчета на 1 кг массы тела, по сравнению со взрослыми. Нет данных, которые свидетельствовали бы о том, что фармакокинетика карбамазепина изменяется у пациентов пожилого возраста (по сравнению со взрослыми лицами молодого возраста). Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушениями функции почек или печени пока нет.

Показания

Эпилепсия. Сложные или простые парциальные судорожные припадки (с потерей или без потери сознания) со вторичной генерализацией или без нее. Генерализованные тонико-клонические судорожные припадки. Смешанные формы судорожных припадков. Тегретол обычно неэффективен при малых припадках (petit mal, абсанс) и миоклонических припадках. Тегретол можно применять как монотерапию, так и в составе комбинированной терапии. Острые маниакальные состояния и поддерживающая терапия биполярных аффективных расстройств с целью профилактики обострений или ослабления клинических проявлений обострения. Синдром алкогольной абстиненции. Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная). Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва. Диабетическая нейропатия с болевым синдромом. Несахарный диабет центрального генеза. Полиурия и полидипсия нейрогуморальной природы.

Применение

препарат можно принимать во время, после еды или в промежутках между приемами пищи вместе с небольшим количеством жидкости. Эпилепсия. В тех случаях, когда это возможно, Тегретол следует назначать в виде монотерапии. Лечение начинают с применения небольшой суточной дозы, которую в последующем медленно повышают до достижения оптимального эффекта. Для подбора оптимальной дозы препарата может оказаться полезным определение уровня активного вещества в плазме крови. В том случае, когда Тегретол включают в уже имеющуюся противоэпилептическую терапию, это следует делать постепенно. При этом дозы применяемых препаратов не меняют или, при необходимости, корригируют. Для взрослых начальная доза Тегретола составляет 100-200 мг 1-2 раза в сутки. Затем дозу медленно повышают, до достижения оптимального клинического эффекта. Обычно он достигается при дозе 400 мг/сут, назначаемой 2-3 раза в сутки. Некоторым больным может потребоваться доза Тегретола 1600 или даже 2000 мг/сут. У детей в возрасте 4 лет и младше рекомендуется начинать лечение с применения 20-60 мг/сут и повышать дозу на 20-60 мг через день. У детей в возрасте старше 4 лет лечение может быть начато с применения 100 мг/сут; дозу повышают постепенно - каждую неделю на 100 мг. Поддерживающие дозы: 10-20 мг/кг массы тела в сутки (в несколько приемов). Возраст ребенка Суточная доза 1-5 лет 200-400 мг (в 1-2 приема) 6-10 лет 400-600 мг (в 2-3 приема) 11-15 лет 600-1000 мг (в 2-3 приема) Невралгия тройничного нерва. Начальная доза Тегретола составляет 200-400 мг в сутки. Ее медленно повышают до исчезновения болевых ощущений (обычно до дозы по 200 мг 3-4 раза в сутки). Затем дозу постепенно снижают до минимальной поддерживающей. Рекомендуемая начальная доза для пациентов пожилого возраста составляет 100 мг 2 раза в сутки. Синдром алкогольной абстиненции. Средняя доза составляет 200 мг 3 раза в сутки. В тяжелых случаях в течение первых нескольких дней доза может быть повышена (например до дозы 400 мг 3 раза в сутки). При тяжелых проявлениях алкогольной абстиненции лечение начинают комбинацией Тегретола с седативно-снотворными препаратами (например с клометиазолом, хлордиазепоксидом). После разрешения острой фазы лечение Тегретолом может быть продолжено в виде монотерапии. Несахарный диабет центрального генеза. Средняя доза для взрослых составляет по 200 мг 2-3 раза в сутки. У детей доза препарата должна быть уменьшена в соответствии с возрастом и массой тела ребенка. Диабетическая нейропатия с болевым синдромом. Средняя доза Тегретола составляет по 200 мг 2-4 раза в сутки. Острые маниакальные состояния и поддерживающее лечение аффективных (биполярных) расстройств. Суточные дозы составляют 400-1600 мг. Средняя суточная доза - 400-600 мг (в 2-3 приема). При остром маниакальном состоянии дозу Тегретола следует повышать довольно быстро. В случае же поддерживающей терапии биполярных расстройств в целях обеспечения оптимальной переносимости рекомендуется постепенное повышение дозы на небольшую величину.

Противопоказания

повышенная чувствительность к карбамазепину или сходным в химическом отношении лекарственным препаратам (например трициклическим антидепрессантам), или к любому другому компоненту препарата; AV-блокада; наличие в анамнезе эпизодов подавления костномозгового кроветворения или сведений об острой перемежающейся порфирии.

Побочные эфекты

определенные типыпобочных реакций: например со стороны ЦНС (головокружение, головная боль, атаксия, сонливость, общая слабость, диплопия), ЖКТ (тошнота, рвота) или аллергические кожные реакции, встречаются более или менее часто, особенно в начале лечения Тегретолом, при применении препарата в слишком высокой первоначальной дозе или при лечении больных пожилого возраста. При оценке частоты встречаемости различных побочных реакций использована такая градация: очень часто - ?10%; часто - от ?1 до <10%; иногда - от ?0,1 до <1%; редко - от ?0,01 до <0,1%; очень редко - <0,01%. Дозозависимые побочные реакции обычно проходят в течение нескольких дней как спонтанно, так и после временного снижения дозы препарата. Развитие побочных реакций со стороны ЦНС может быть следствием относительной передозировки препарата или значительных колебаний концентраций активного вещества в плазме крови. В таких случаях рекомендуется мониторировать уровень активного вещества в плазме крови. Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, атаксия, сонливость, общая слабость; часто - головная боль, диплопия, нарушения аккомодации зрения (например затуманивание зрения); иногда - аномальные непроизвольные движения (например, тремор, "порхающий" тремор, дистония, тики); нистагм; редко - орофациальная дискинезия, глазодвигательные нарушения, нарушения речи (например дизартрия или невнятная речь), хореоатетоидные расстройства, периферический неврит, парестезии, мышечная слабость и симптомы пареза. Роль карбамазепина как препарата, вызывающего или способствующего развитию злокачественного нейролептического синдрома, особенно когда он назначается совместно с нейролептиками, остается невыясненной. Со стороны психической сферы: редко - галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, потеря аппетита, беспокойство, агрессивное поведение, возбуждение, дезориентация; очень редко - активация психоза. Со стороны кожи: очень часто - аллергические кожные реакции, крапивница, которая может быть значительно выраженной; иногда - эксфолиативный дерматит, эритродермия; редко - волчаночноподобный синдром, зуд; очень редко - синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, фоточувствительность, мультиформная и узловатая эритема, нарушения пигментации кожи, пурпура, акне, потливость, выпадение волос. Сообщалось о редких случаях гирсутизма, однако причинная взаимосвязь этого осложнения с приемом Тегретола остается неясной. Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения; часто - тромбоцитопения, эозинофилия; редко - лейкоцитоз, лимфоаденопатия, дефицит фолиевой кислоты; очень редко - агранулоцитоз, апластическая анемия, истинная эритроцитарная аплазия, мегалобластная анемия, острая перемежающаяся порфирия, ретикулоцитоз и, возможно, гемолитическая анемия. Со стороны печени: очень часто - повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (вследствие индукции этого фермента в печени), что обычно не имеет клинического значения; часто - повышение уровня ЩФ; иногда - повышение уровня трансаминаз; редко - гепатит холестатического, паренхиматозного (гепатоцеллюлярного) или смешанного типа, желтуха; очень редко - гранулематозный гепатит. Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, рвота; часто - сухость во рту; иногда - диарея или запор, боли в животе; очень редко - глоссит, стоматит, панкреатит. Реакции гиперчувствительности: редко - мультиорганная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией, признаками, напоминающими лимфому, артралгиями, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и измененными показателями функции печени (указанные проявления встречаются в различных комбинациях). Могут также вовлекаться другие органы (например легкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстая кишка); очень редко - асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией; анафилактическая реакция, ангионевротический отек. При возникновении вышеуказанных реакций гиперчувствительности применение препарата должно быть прекращено. Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - нарушения внутрисердечной проводимости; АГ или гипотензия; очень редко - брадикардия, аритмии, AV-блокада с обмороками, коллапс, застойная сердечная недостаточность, обострение ишемической болезни, тромбофлебит, тромбоэмболический синдром. Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: часто - отеки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности плазмы крови вследствие эффекта, сходного с действием антидиуретического гормона, что в редких случаях приводит к гипонатриемии разведения, сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, дезориентацией и неврологическими нарушениями; очень редко - повышение уровня пролактина, сопровождающееся или не сопровождающееся такими проявлениями, как галакторея, гинекомастия; изменения показателей функции щитовидной железы - снижение уровня L-тироксина (FT4, T4, T3) и повышение уровня тиреостимулирующего гормона, что обычно не сопровождается клиническими проявлениями; нарушения метаболизма костной ткани (снижение уровня кальция и 25-OH-колекальциферола в плазме крови), что приводит к остеомаляции; в отдельных случаях - повышение концентрации ХС, включая ХС ЛПВП, и триглицеридов. Со стороны мочеполовой системы: очень редко - интерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек (например, альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение мочевины/азотемия), учащенное мочеиспускание, задержка мочи, расстройства половой функции/импотенция. Со стороны органов чувств: очень редко - нарушения вкусовых ощущений, помутнение хрусталика, конъюнктивит; расстройства слуха, в том числе шум в ушах, гиперакузия, гипоакузия, изменения восприятия высоты звука. Со стороны скелетно-мышечной системы: очень редко - артралгии, мышечные боли или судороги. Со стороны органов дыхания: очень редко - реакции гиперчувствительности со стороны легких, характеризующиеся лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией.

Особые указания

во время приема Тегретола может развиться агранулоцитоз и апластическая анемия. Однако в связи с тем, что эти состояния возникают очень редко, трудно рассчитать конкретные значения их риска. Известно, что суммарный риск развития агранулоцитоза в общей популяции, не получавшей лечения, составляет 4,7 случаев на 1 млн населения в год, а апластической анемии - 2,0 случая на 1 млн населения в год. Во время применения Тегретола с различной частотой отмечается преходящее или стойкое уменьшение количества тромбоцитов или лейкоцитов. Однако в большинстве случаев эти побочные явления преходящи и обычно не являются предвестниками начала апластической анемии или агранулоцитоза. Тем не менее перед началом лечения, а также периодически в процессе лечения следует проводить клинические анализы крови, включая подсчет количества тромбоцитов и, возможно, ретикулоцитов, а также определять уровень железа в сыворотке крови. В тех случаях, когда во время лечения отмечен низкий уровень лейкоцитов или тромбоцитов (или тенденция к их снижению), следует внимательно наблюдать за состоянием пациента и показателями развернутого клинического анализа крови. Если выявлены признаки значительного угнетения костного мозга, Тегретол должен быть отменен. Тегретол должен быть немедленно отменен в том случае, если отмечаются признаки и симптомы, предположительно свидетельствующие о развитии тяжелых дерматологических реакций (например синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла). Тегретол должен применяться только при условии обеспечения медицинского наблюдения. Следует соблюдать осторожность при применении Тегретола у больных со смешанными формами судорожных припадков, включая абсансы (типичные и атипичные). Во всех этих случаях Тегретол может вызвать усиление припадков. Если это произойдет, Тегретол должен быть отменен. Перед назначением Тегретола и в процессе лечения необходимо исследование функции печени, особенно у пациентов, в анамнезе которых имеются сведения о заболеваниях печени, а также у пациентов пожилого возраста. В случае усиления имеющихся нарушений функции печени или при появлении активного заболевания печени Тегретол следует немедленно отменить. Необходимо довести до ведома пациентов информацию о ранних признаках токсичности, свойственных вероятным гематологическим нарушениям, а также о симптомах со стороны кожных покровов и печени. Пациента информируют о необходимости немедленно обратиться к врачу в случае появления таких нежелательных реакций, как лихорадка, боль в горле, сыпь, язвы в полости рта, беспричинное возникновение синяков, геморрагий в виде петехий или пурпуры. Пациентам, у которых в анамнезе есть сведения о заболеваниях сердца, печени, почек, побочных гематологических реакциях на другие лекарственные средства или об отмене ранее проводившегося лечения Тегретолом, препарат должен назначаться только после тщательного анализа соотношения ожидаемого эффекта лечения и возможного риска терапии и при обеспечении внимательного и регулярного контроля. Перед началом лечения Тегретолом и периодически в процессе терапии рекомендуется исследование общего анализа мочи и уровня мочевины в крови. Слабо выраженные кожные реакции, например изолированная макулярная или макулопапулезная экзантема, в большинстве случаев являются транзиторными и нетяжелыми, обычно проходят в течение нескольких дней или недель даже при продолжении лечения или после снижения дозы препарата. Тем не менее пациент в это время должен находиться под пристальным наблюдением врача. Тегретол обладает слабой антихолинергической активностью. Поэтому в случае применения препарата у пациентов с повышенным внутриглазным давлением необходим постоянный контроль этого показателя. Следует принимать во внимание возможность активации латентно протекающих психозов, а у пациентов пожилого возраста - возможность развития дезориентации или возбуждения. К настоящему времени зарегистрированы отдельные сообщения о нарушениях мужской фертильности и/или нарушениях сперматогенеза. Однако причинная взаимосвязь этих нарушений с приемом Тегретола пока не установлена. Известны сообщения о возникновении у женщин кровотечений в период между менструациями в случаях, когда одновременно применялись пероральные контрацептивы. Тегретол может отрицательно повлиять на надежность пероральных контрацептивных препаратов, поэтому женщинам детородного возраста в период лечения Тегретолом следует применять альтернативные методы предохранения от беременности. Хотя взаимосвязь между величиной дозы препарата и уровнем карбамазепина в плазме крови, а также между уровнем карбамазепина в плазме крови и его клинической эффективностью или переносимостью весьма незначительна, тем не менее регулярное определение уровня карбамазепина может оказаться полезным в таких ситуациях: при резком повышении частоты припадков; для того чтобы проверить, принимает ли пациент препарат должным образом; в период беременности; при лечении детей или подростков; при подозрении на нарушения всасывания препарата; при подозрении на развитие токсических реакций в случае если пациент принимает несколько лекарственных средств. Внезапное прекращение приема Тегретола может спровоцировать судорожные припадки. Если приходится резко прерывать лечение Тегретолом больному эпилепсией, в этом случае необходимо осуществлять переход на другое противоэпилептическое средство параллельно с показанным в таких случаях препаратом (например диазепамом, вводимым в/в или ректально или фенитоином, вводимым в/в). Описано несколько случаев судорожных припадков и/или угнетения дыхания у новорожденных, матери которых принимали Тегретол одновременно с другими противосудорожными препаратами. Кроме того, в связи с приемом Тегретола матерями сообщалось также о нескольких случаях рвоты, диареи и/или пониженного питания у новорожденных. Возможно, эти реакции представляют собой проявления у новорожденных синдрома отмены. Влияние на способность водить автомобиль и управлять опасными механизмами Способность пациента, принимающего Тегретол, к быстрой реакции, особенно в начале терапии или в период подбора дозы, может быть нарушена вследствие возникновения головокружений и сонливости. Поэтому при вождении автомобиля или управлении потенциально опасными механизмами пациенту следует проявлять осторожность. Применение в период беременности и кормления грудью Лечение Тегретолом в период беременности женщин с эпилепсией должно осуществляться с особой острожностью. У женщин детородного возраста Тегретол должен, по возможности, применяться в качестве монотерапии, поскольку частота врожденных аномалий плодов, рожденных женщинами, которым проводилось лечение комбинацией противоэпилептических средств, выше, чем у тех, кто получал каждое из этих средств в виде монотерапии. Следует назначать минимальную эффективную дозу Тегретола. Рекомендуется регулярный контроль уровня активного вещества в плазме крови. В том случае если женщина, получающая Тегретол, забеременела или если вопрос о назначении Тегретола возникает в период беременности, необходимо тщательно сопоставить ожидаемую пользу терапии и возможный ее риск, особенно в I триместр беременности. Известно, что дети, рождающиеся у матерей с эпилепсией, чаще других предрасположены к нарушениям внутриутробного развития, включая пороки развития. Сообщалось о том, что карбамазепин, как и все основные противоэпилептические средства, способен повышать риск возникновения этих нарушений, хотя окончательного подтверждения до настоящего времени нет. Имеются, однако, единичные сообщения о случаях врожденных заболеваний и пороков развития, включая незаращение дужек позвонков (spina bifida), а также другие аномалии развития, такие как краниофациальные дефекты, кардиоваскулярные мальформации, которые отмечали у пациентов, принимавших Тегретол. Пациенткам должна предоставляться информация о возможности повышения риска пороков развития и возможность пройти антенатальную диагностику. Известно, что в период беременности развивается дефицит фолиевой кислоты. Сообщалось о том, что противоэпилептические средства усиливают этот дефицит. Это может способствовать повышению частоты врожденных дефектов у детей, рождающихся у женщин, принимающих противоэпилептические средства. Поэтому до и во время беременности рекомендуется дополнительный прием фолиевой кислоты. С целью профилактики повышенной кровоточивости у новорожденных женщинам в последние недели беременности, а также новорожденным рекомендуется назначать витамин K1. Карбамазепин проникает в грудное молоко, концентрация в нем составляет 25-60% от уровня в плазме крови. Поэтому следует сопоставить преимущества и возможные нежелательные последствия грудного вскармливания в условиях продолжающейся терапии Тегретолом. Матери, принимающие Тегретол, могут кормить детей грудью при условии, что за ребенком будет установлено наблюдение в отношении развития возможных побочных реакций (например, выраженной сонливости, аллергических кожных реакций). Переведение больного с приема таблеток на прием таблеток ретард Клинический опыт показывает, что у некоторых больных при применении таблеток ретард может возникнуть необходимость в повышенной дозе препарата. Учитывая лекарственное взаимодействие и разную фармакокинетику противоэпилептических препаратов, пациентам пожилого возраста дозы Тегретола следует подбирать с осторожностью.

Взаимодействие

цитохром Р450 3А4 (CYP 3A4) является основным ферментом, обеспечивающим образование карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное применение с Тегретолом ингибиторов CYP 3A4 может привести к повышению концентрации карбамазепина в плазме крови, что в свою очередь может вызвать побочные реакции. Совместное применение индукторов CYP 3A4 может привести к ускорению метаболизма Тегретола и таким образом к возможному снижению концентрации карбамазепина в плазме крови и, следовательно, к возможному уменьшению выраженности терапевтического эффекта. Поскольку Тегретол имеет структурную схожесть с трициклическими антидепрессантами, его не рекомендуется назначать в комбинации с ингибиторами МАО; перед назначением Тегретола ингибиторы МАО необходимо отменить как минимум за 2 нед или, если позволяет клиническая ситуация, за больший срок. Препараты, которые могут повысить уровни Тегретола в плазме крови: верапамил, дилтиазем, декстропропоксифен, вилоксазин, флуоксетин, флувоксамин; возможно - циметидин, ацетазоламид, даназол, дезипрамин, никотинамид (у взрослых, только в высоких дозах); нефазодон, макролидные антибиотики (например эритромицин, олеандомицин, джозамицин, кларитромицин); азолы (например итраконазол, кетоконазол, флуконазол), терфенадин, лоратадин, грейпфрутовый сок, ингибиторы протеаз, ритонавир. Поскольку повышение уровня карбамазепина в плазме крови может привести к возникновению побочных реакций (например к головокружению, сонливости, атаксии, диплопии), в этих ситуациях следует корригировать дозу Тегретола и/или регулярно исследовать уровни карбамазепина в плазме крови. Препараты, которые могут снижать уровень Тегретола в плазме крови: фенобарбитал, фенитоин, примидон, прогабид или теофиллин, метсуксимид, фенсуксимид, рифампицин, цисплатин или доксорубицин и, хотя данные частично противоречивы, возможно также клоназепам, вальпроевая кислота. С другой стороны, имеются сообщения о том, что вальпроевая кислота и примидон повышают плазменную концентрацию фармакологически активного метаболита - карбамазепина-10,11-эпоксида. Следовательно, может потребоваться коррекция дозы Тегретола. При одновременном назначении с фелбаматом возможно снижение концентрации карбамазепина в сыворотке крови, связанное с повышением концентрации карбамазепина-эпоксида, при этом возможно снижение концентрации в сыворотке крови фелбамата. Сообщалось, что изотретиноин изменяет биодоступность и/или клиренс карбамазепина и карбамазепина-10,11-эпоксида; в этом случае требуется мониторирование концентрации карбамазепина в плазме крови. Влияние Тегретола на концентрацию в плазме крови препаратов, применяемых в качестве сопутствующей терапии Карбамазепин может снизить концентрацию в плазме крови или уменьшить, или даже полностью нивелировать эффекты некоторых препаратов. Может потребоваться коррекция доз следующих препаратов: клобазам, клоназепам, этосуксимид, примидон, вальпроевая кислота, алпразолам; кортикостероиды (например преднизолон, дексаметазон); циклоспорин, дигоксин, доксициклин, фелодипин, галоперидол, имипрамин, метадон, пероральные контрацептивные средства (необходим подбор альтернативных методов контрацепции), теофиллин, пероральные антикоагулянты (варфарин, фенпрокумон, дикумарол), фелбамат, ламотригин, зонизамид, тиагабин, топирамат, трициклические антидепрессанты (например имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин), клозапин, окскарбазепин, ингибиторы протеазы при противовирусной терапии (индинавир, ритонавир, саквинавир); блокаторы кальциевых каналов (группа дигидропиридина - фелодипин); интраконазол, левотироксин, мидозалам, оланзапин; продукты, которые содержат эстрогены, прогестероны; празиквантел, рисперидон, трамадол, зипразидон. Имеются сообщения о том, что на фоне приема карбамазепина уровень фенитоина в плазме крови может как повышаться, так и снижаться, а уровень мефенитоина повышаться (в редких случаях). Комбинации, которые следует принимать во внимание При сочетанном применении карбамазепина и парацетамола возможно снижение биодоступности последнего. Известны сообщения об усилении гепатотоксичности, вызванной изониазидом в тех случаях, когда он применялся одновременно с карбамазепином. Комбинированное применение карбамазепина и лития или метоклопрамида, а также карбамазепина и нейролептических средств (галоперидола, тиоридазина) может привести к повышению частоты нежелательных неврологических реакций (в случае последней комбинации - даже при терапевтических концентрациях активных веществ в плазме крови). Сочетанное применение Тегретола с некоторыми диуретическими средствами (гидрохлоротиазидом, фуросемидом) может приводить к гипонатриемии, сопровождающейся клиническими проявлениями. Карбамазепин может противодействовать эффектам недеполяризующих мышечных релаксантов (например панкурония). В случае применения такой комбинации лекарственных средств может возникнуть необходимость в повышении дозы указанных миорелаксантов; следует осуществлять внимательное наблюдение за пациентами, так как возможно более быстрое, чем ожидалось, прекращение действия миорелаксантов. Тегретол, так же, как и другие психотропные средства, может снижать переносимость алкоголя. В связи с этим пациенту рекомендуется отказаться от употребления алкоголя.

Передозировка

обычно поражаются ЦНС, сердечно-сосудистая и дыхательная системы. ЦНС: угнетение функций ЦНС; дезориентация, сонливость, возбуждение, галлюцинации, кома; затуманивание зрения, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия (вначале), гипорефлексия (позже); судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз. Дыхательная система: угнетение дыхания, отек легких. Сердечно-сосудистая система: тахикардия, артериальная гипотензия, иногда АГ, нарушения проводимости с расширением комплекса QRS; остановка сердца, сопровождающаяся потерей сознания. ЖКТ: рвота, задержка прохождения пищи из желудка, снижение моторики толстой кишки. Мочевыделительная система: задержка мочи, олигурия или анурия; задержка жидкости; гипонатриемия, обусловленная эффектом карбамазепина, сходным с действием антидиуретического гормона. Изменения со стороны лабораторных показателей: гипонатриемия, возможен метаболический ацидоз, возможна гипергликемия, повышение мышечной фракции КФК. Лечение. Специфического антидота нет. Вначале лечение должно основываться на клиническом состоянии больного; показана госпитализация. Проводится определение концентрации карбамазепина в плазме крови для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки. Проводят промывание желудка, применяют активированный уголь. Позднее промывание желудка может привести к отсроченному всасыванию и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления. Проводится симптоматическое поддерживающее лечение в отделении интенсивной терапии, мониторирование функций сердца, тщательная коррекция электролитных расстройств. При развитии гипотензии показано в/в введение допамина или добутамина; при развитии нарушений ритма сердца лечение подбирают индивидуально; при развитии судорог показано введение бензодиазепинов (например диазепама) или других противосудорожных средств, например фенобарбитала (с осторожностью в связи с повышенным риском развития угнетения дыхания) или паральдегида; при развитии гипонатриемии (водной интоксикации) - ограничение введения жидкости, медленная, осторожная в/в инфузия 0,9% р-ра натрия хлорида. Эти методы могут способствовать предотвращению развития отека мозга. Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Сообщалось о неэффективности форсированного диуреза, гемодиализа и перитонеального диализа. Необходимо предвидеть возможность повторного усиления симптомов передозировки на 2-й и 3-й день после ее начала, что обусловлено замедленным всасыванием препарата.

Условия хранения

в сухом месте при температуре до 30 °С.