ФРАКСИПАРИН (надропарин кальция) / FRAXIPARINE (nadroparin calcium)

Фармакологические свойства

надропарин - низкомолекулярный гепарин, полученный из стандартного гепарина методом деполимеризации, является глюкозаминогликаном со средней молекулярной массой 4300 дальтон. Надропарин проявляет высокий уровень сязывания с белком плазмы крови антитромбином ІІІ. Такое сродство обусловливает ускоренную ингибицию Ха-фактора и является главной причиной высокой антитромботической активности надропарина. Другой механизм антитромботической активности надропарина - стимуляция ингибитора фактора тканевой проводимости, активация фибринолиза путем прямого освобождения активатора тканевого плазминогена из клеток эпителия, модификация гемореологических параметров (снижение вязкости крови и текучести тромбоцитов и мембранных гранулоцитов). Надропарин имеет высокий уровень соотношения между анти-ХА и анти-ІІа-активностью. Обладает немедленным и пролонгированным антитромботическим действием. По сравнению с нефракционным гепарином, надропарин менее эффективно влияет на функцию и агрегацию тромбоцитов и очень незначительно влияет на первичный гомеостаз. Фармакокинетические свойства определяются измерением анти-Ха-факторной активности плазмы крови. После п/к введения максимальная концентрация в плазме крови (Смах) достигается через 3-5 ч (Тмах). Биодоступность почти полная (около 98%). После в/в ввведения максимум анти-Ха-активности достигается через 10 мин с периодом полувыведения 2 ч. Метаболизм надропарина происходит в основном в печени (десульфатирование, деполимеризация). После п/к введения период полувыведения составляет около 3,5 ч. Особенные группы пациентов Больные пожилого возраста. Поскольку физиологическая функция почек с возрастом снижается, процесс выведения замедляется. Следует учитывать возможность развития почечной недостаточности у этой группы пациентов и соответственно корригировать дозу препарата. Почечная недостаточность. Данные клинических наблюдений по изучению фармакокинетических параметров надропарина при его в/в введении больным с различной степенью почечной недостаточности выявили корреляцию между клиренсом надропарина и клиренсом креатинина. Средняя АUC и период полувыведения у таких пациентов увеличивались с 52 до 87%, средний плазменный клиренс снижался с 47 до 64% по сравнению с таким же у здоровых добровольцев. Отмечали широкую индивидуальную вариабельность. У больных с тяжелой почечной недостаточностью при п/к введении надропарина увеличивался период полувыведения приблизительно до 6 ч. Эти результаты свидетельствуют о возможности умеренной кумуляции надропарина у больных с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина ?30 мл/мин и <60 мл/мин), поэтому дозу надропарина следует снижать на 25% для лечения пациентов с тромбоэмболическими осложнениями, нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без наличия зубца Q на ЭКГ. Больным с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) лечение этих заболеваний надропарином противопоказано. Предполагается, что у больных с легкой и средней степенью почечной недостаточности, получающих лечение надропарином с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, общий уровень надропарина не будет превышать таковой у больных с нормальной функцией почек, получающих лечение терапевтическими дозами надропарина. Поэтому в коррекции дозы для этой группы пациентов нет необходимости. Снижение на 25% профилактических доз надропарина для лечения пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности позволит создать уровень надропарина аналогичный таковому у больных с нормальными показателями клиренса креатинина.

Показания

профилактика тромбоэмболических осложнений в процессе общих или ортопедических хирургических вмешательств; у больных с высоким риском тромбоэмболических осложнений (дыхательная недостаточность, и/или инфекционные заболевания дыхательных путей и/или сердечная недостаточность), госпитализированных в отделения интенсивной терапии; лечение тромбоэмболических осложнений; профилактика свертывания крови в процессе проведения гемодиализа; лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ.

Применение

следует обратить особенное внимание на специфические рекомендации о дозировке каждого отдельного препарата группы низкомолекулярных гепаринов, поскольку применяются разные единицы измерения (МЕ или мг) для определения доз этих препаратов. Поэтому надропарин нельзя применять в качестве замены другого низкомолекулярного гепарина во время курса лечения. Необходима особенная осторожность и соблюдение конкретных инструкций по применению каждого лекарственного препарата. Фраксипарин не применяется для в/м введения. Препарат предназначен для п/к введения и применения в процессе гемодиализа у взрослых. Техника п/к введения. Рекомендуется вводить п/к инъекцию Фраксипарина в положении пациента лежа в переднелатеральную стенку живота, попеременно справа и слева. Иглу вводят перпендикулярно поверхности тела (а не под углом), в складку кожи, взятую большим и указательным пальцами и удерживая ее во время введения р-ра. Взрослые Профилактика тромбоэмболических осложнений Общая хирургия. Рекомендованная доза надропарина - 0,3 мл (2850 МЕ анти-Ха-факторной активности), вводится п/к за 2-4 ч до хирургического вмешательства. Дальнейшие дозы вводятся 1 раз в сутки в течение последующих не менее 7 дней, то есть в течение всего периода риска и до перевода больного на амбулаторное лечение. Ортопедические хирургические вмешательства. Препарат вводится п/к в дозах, зависящих от массы тела пациента (см. таблицу ниже). Дозы рассчитывают при условии наличия 38 МЕ анти-ХА-факторной активности на 1 кг массы тела больного и повышают на 50% на 4-й послеоперационный день. Начальную дозу вводят за 12 ч до операции, вторую - через 12 ч после операции. Последующие дозы вводят 1 раз в сутки в течение всего периода риска и до перевода больного на амбулаторное лечение. Минимальная длительность лечения составляет 10 сут. Масса тела больного, кг Доза Фраксипарина, которую вводят за 12 ч до и после операции и до 3-го дня после операции Доза Фраксипарина, которую вводят 1 раз в сутки, начиная с 4-го дня после операции Объем введения, мл Количество МЕ анти-Ха-активности Объем введения, мл Количество МЕ анти-Ха- активности <50 0,2 1900 0,3 2850 50-69 0,3 2850 0,4 3800 ?70 0,4 3850 0,6 5700 Больные с высоким риском тромбоэмболических осложнений (дыхательная недостаточность, и/или инфекционные заболевания дыхательных путей, и/или сердечная недостаточность) Надропарин применяют п/к 1 раз в сутки. Дозу рассчитывают соответственно массе тела пациента, как представлено в таблице ниже. Лечение продолжают весь период риска возникновения тромбоэмболии. Масса тела больного, кг 1 раз в сутки Объем введения, мл Количество МЕ анти-Ха-активности ?70 0,4 3800 >70 0,6 5700 Лечение тромбоэмболических осложнений При лечении тромбоэмболических осложнений пероральные антикоагулянты необходимо назначать как можно раньше, при условии отсутствия противопоказаний для их применения. Лечение надропарином нельзя прекращать ранее достижения соответствующего уровня международного нормализованного соотношения (INR). Рекомендуется применять надропарин п/к 2 раза в сутки (каждые 12 ч), обычно в течение 10 дней. Дозу рассчитывают соответственно массе тела больного, как указано в таблице, при условии наличия 86 МО анти-Ха-факторной активности на 1 кг массы тела больного. Масса тела больного, кг 2 раза в сутки при обычной продолжительности лечения в течение 10 сут Объем введения, мл Количество МЕ анти-Ха- активности <50 0,4 3800 50-59 0,5 4750 60-69 0,6 5700 70-79 0,7 6650 80-89 0,8 7600 ?90 0,9 8550 Профилактика свертывания крови при гемодиализе Дозу надропарина подбирают индивидуально, учитывая технические условия проведения гемодиализа. Как правило, надропарин применяют в виде одноразового интраваскулярного введения в артериальный кровопроводник в начале каждого сеанса гемодиализа. Больным без повышенного риска возникновения кровотечений начальная доза рассчитывается соответственно массе тела и является достаточной для сеанса гемодиализа продолжительностью до 4 ч (см. таблицу). Масса тела больного, кг Введение в артериальный шунт в начале диализа Объем введения, мл Количество МЕ анти-Ха- активности <50 0,3 2 850 50-59 0,4 3 800 ?70 0,6 5 700 При повышенном риске возникновения кровотечений дозу следует снизить наполовину. При продолжительности сеанса гемодиализа более 4 ч дополнительно может быть введена более низкая доза препарата. Эта доза устанавливается в зависимости от индивидуальной реакции больного, который постоянно должен находиться под тщательным контролем для выявления признаков кровотечения или свертывания крови в диализной системе. Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ Рекомендуется применение надропарина п/к 2 раза в сутки (каждые 12 ч). Обычная продолжительность лечения - 6 сут. В клинических исследованиях для лечения пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q на ЭКГ надропарин применяли в комбинации с 325 мг ацетилсалициловой кислоты в сутки. Начальная доза вводится в виде в/в болюсной инъекции, последующие дозы вводятся п/к. Дозу рассчитывают исходя из массы тела больного при условии наличия 86 МЕ анти-Ха-факторной активности на 1 кг массы тела больного (см. таблицу). Масса тела больного, кг Начальная в/в доза Следующая подкожная доза (каждые 12 ч) Количество МЕ анти-Ха- активности <50 0,4 мл 0,4 мл 3800 50-59 0,5 мл 0,5 мл 3750 60-69 0,6 мл 0,6 мл 5700 70-79 0,7 мл 0,7 мл 6650 80-89 0,8 мл 0,8 мл 7600 90-99 0,9 мл 0,9 мл 8550 ?100 1,0 мл 1,0 мл 9500 Дети и подростки Надропарин не рекомендуется для лечения детей и подростков, поскольку недостаточно данных относительно безопасности и эффективности применения препарата и для определения оптимального дозирования у данной группы пациентов. Больные преклонного возраста В изменении дозы нет необходимости, если нет нарушения функции почек. Перед началом лечения рекомендуется проверить функцию почек. Почечная недостаточность Профилактика тромбоэмболических осложнений. Не нужно менять дозу больным с легкой и средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина ?30 мл/мин и <60 мл/мин), получающим профилактические дозы надропарина. Для лечения больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) дозу необходимо снижать на 25%. Лечение тромбоэмболических осложнений, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ Для лечения указанных выше состояний у больных с легкой и средней степенью почечной недостаточности дозу надропарина необходимо снизить на 25%. Для лечения указанных состояний у больных с тяжелой степенью почечной недостаточности применение надропарина противопоказано. Печеночная недостаточность Клинических исследований в этой группе больных не проводили.

Противопоказания

повышенная чувствительность к надропарину или к любому компоненту препарата; тромбоцитопения, связанная с применением надропарина в анамнезе; признаки кровотечения или повышенный риск развития кровотечений, связанный с нарушением гемостаза, исключая ДВС-синдром, не обусловленный применением гепарина; органические поражения со склонностью к кровотечению (например острая язва желудка или двенадцатиперстной кишки); геморрагические цереброваскулярные травмы; острый инфекционный эндокардит; тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина около 30 мл/мин) у больных при лечениии тромбоэмболических осложнений, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ.

Побочные эфекты

перечисленные побочные действия классифицируются по органам и системам и частоте возникновения. Применяется следующая классификация частоты возникновения: очень часто ?1/10, часто ?1/100 и <1/10, нечасто ?1/1000 и <1/100, редко ?1/10 000 и <1/1000, очень редко <1/10 000. Со стороны крови и лимфатической системы Очень часто: различные кровотечения, возникающие чаще у пациентов, имеющих факторы риска. Редко: тромбоцитопения, иногда тромбогенная. Очень редко: эозинофилия, исчезающая после прекращения лечения. Со стороны иммунной системы Очень редко: реакции гиперчувствительности (включая ангионевротический отек и кожные реакции). Со стороны метаболизма и нарушения пищеварения Очень редко: обратимая гиперкалиемия, связанная с гепарининдуцированным угнетением альдостерона, главным образом у больных с факторами риска. Со стороны гепатобилиарной системы Часто: повышение уровня трансаминаз, обычно обратимое. Со стороны кожи Очень часто: небольшие гематомы в месте введения. В некоторых случаях возможно появление твердых узелков, исчезающих в течение нескольких дней. Очень редко: некроз кожи в месте введения. Некрозу предшествует пурпура или появление эритематозных, инфильтративных и болезненных пятен с общими симптомами или без них. В этом случае лечение необходимо немедленно прекратить. Со стороны репродуктивной системы Очень редко: приапизм.

Особые указания

Тромбоцитопения В связи с существующим риском появления гепарининдуцированной тромбоцитопении в период всего курса лечения надропарином следует контролировать количество тромбоцитов. Сообщалось о единичных случаях тяжелой тромбоцитопении, сопровождающейся артериальным или венозным тромбозом. Такой диагноз можно предположить в таких ситуациях: тромбоцитопения; любое значительное уменьшение количества тромбоцитов (от 30 до 50% по сравнению с исходным уровнем); отрицательная динамика тромбоза, по поводу которого назначено лечение; появление тромбоза во время лечения; диссеминированное внутрисосудистое свертывание. В случае появления этих процессов лечение надропарином необходимо прекратить. Вышеупомянутые эффекты имеют иммунно-аллергическую природу и, если лечение проводится впервые, возникают между 5-м и 21-м днем лечения, но могут возникнуть значительно раньше при наличии у больного в анамнезе тромбоцитопении, связанной с лечением гепаринином. Больным тромбоцитопенией, возникшей при лечении гепарином (как стандартным, так и низкомолекулярным) в анамнезе, лечение надропарином при необходимости назначать можно. В таком случае необходимо тщательное клиническое наблюдение и определение количества тромбоцитов ежедневно. В случае появления тромбоцитопении лечение надропарином нужно немедленно прекратить. При появлении тромбоцитопении на фоне лечения гепарином (как стандартным, так и низкомолекулярным) его необходимо отменить и продолжать лечение препаратом другого класса антитромботических средств. Если такого препарата нет в наличии, можно применить другой препарат группы низкомолекулярных гепаринов в том случае, если применение гепарина является необходимым. Необходимо контролировать количество тромбоцитов не менее 1 раза в сутки и лечение прекращать как можно раньше, если начальная тромбоцитопения сохраняется и после замены препарата. In vitro тест на агрегацию тромбоцитов имеет ограниченное значение для установления диагноза гепарининдуцированной тромбоцитопении. Больные преклонного возраста Рекомендуется проверять функцию почек перед началом лечения у данной категории больных. Ситуации, при которых повышается риск кровотечений Надропарин с осторожностью применяют в ситуациях, ассоциирующихся с повышенным риском возникновения кровотечений, таких как: печеночная недостаточность; почечная недостаточность; тяжелая АГ; язва желудка или двенадцатиперстной кишки или другие органические поражения со склонностью к кровотечениям в анамнезе; хориоретинит; период после операций на головном и спинном мозгу, на глазах. Гиперкалиемия Гепарин может угнетать адреналовую секрецию альдостерона и вызывать гиперкалиемию, особенно у пациентов с повышенным уровнем калия в плазме крови или с риском такого повышения, например у больных сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, при метаболическом ацидозе или в случае приема больными препаратов, которые могут приводить к гиперкалиемии (например ингибиторы АПФ, НПВП). Риск гиперкалиемии повышается с увеличением продолжительности лечения, но обычно гиперкалиемия имеет обратимый характер. Больным с факторами риска необходимо регулярно контролировать уровень калия в плазме крови. Спинномозговая/эпидуральная анестезия, спинномозговая пункция и сопутствующие лекарственные средства Риск развития спинномозговой/эпидуральной гематомы увеличивается при использовании эпидурального катетера или при совместном применении других препаратов, влияющих на гемостаз, таких как НПВП, ингибиторы агрегации тормбоцитов и другие антикоагулянты. Риск развития гематомы может повышаться при повторной эпидуральной или спинномозговой пункции. Поэтому одновременное применение спинномозговой блокады и антикоагулянтов возможно только после тщательной оценки пользы/риска в каждом индивидуальном случае: у больных, которые уже лечатся антикоагулянтными средствами, польза от применения спинномозговой блокады должна быть тщательно сопоставлена с возможным риском; у больных, готовящихся к плановому хирургическому вмешательству с проведением спинномозговой блокады, польза от применения антикоагулянтов должна быть тщательно сопоставлена с возможным риском. При проведении люмбальной пункции, спинномозговой или эпидуральной анестезии нужно придерживаться достаточного интервала между инъекцией надропарина и введением или выведением спинномозгового/эпидурального катетера или иглы. Больные должны находиться под тщательным медицинским наблюдением для своевременного выявления симптомов неврологических нарушений. В случае их появления больному необходимо немедленно провести соответствующую терапию. Салицилаты НПВП и ингибиторы агрегации тромбоцитов Для профилактики или лечения венозных тромбоэмболических осложнений и для профилактики свертывания крови во время гемодиализа сопутствующее применение ацетилсалициловой кислоты, других салицилатов, НПВП и ингибиторов агрегации тромбоцитов не рекомендуется, поскольку они повышают риск кровотечения. В случае необходимости применения такой комбинации нужен тщательный клинический и лабораторный контроль. При проведении клинических исследований во время лечения больных с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ, надропарин применялся в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе 325 мг/сут. Влияние на способность управлять автотранспортными средствами и выполнять работы, требующие повышенного внимания Не влияет. Период беременности и кормления грудью Клинических исследований относительно изучения влияния надропарина на фертильность нет. Исследования на животных не показали тератогенного или эмбриотоксичного эффекта Фраксипарина. Однако клинические данные, касающиеся трансплацентарного пассажа надропарина у беременных, ограничены, поэтому применение препарата в период беременности не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Период лактации Данные относительно экскреции надропарина в грудное молоко ограничены, поэтому применение надропарина во время лактации не рекомендуется.

Взаимодействие

надропарин с осторожностью применять для лечения больных, если они принимают пероральные антикоагулянты, системные ГКС и декстраны. В случае если больным, получающим надропарин, следует назначить пероральные антикоагулянты, лечение надропарином необходимо продолжить до стабилизации на соответствующем уровне международного нормализованного отношения (INR).

Передозировка

главный клинический признак передозировки при п/к или в/в введении - кровотечение. В этом случае необходимо определить количество тромбоцитов и другие показатели свертывания крови. Больные с незначительным кровотечением очень редко нуждаются в специфических лечебных мероприятиях. Как правило, достаточным будет снижение дозы или отсрочка введения очередной дозы надропарина. В тяжелых случаях показано применение протамина сульфата. Он в значительной мере нейтрализует антикоагулянтный эффект надропарина, но некоторая анти-Ха-активность остается. Определяя необходимое для введения количество протамина сульфата, исходят из расчета: 0,6 мл протамина сульфата нейтрализует приблизительно 950 МЕ анти-Ха-факторной активности надропарина. При этом необходимо учитывать время, прошедшее с момента введения гепаринина, поскольку может понадобиться снижение дозы антидота.

Условия хранения

при температуре до 30 °С вдали от нагревательных приборов.