ФЛЕНОКС / FLENOKS

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Еноксапарин - это низкомолекулярный гепарин (НМГ), в котором разделены антитромботическая и антикоагулянтная активности стандартного гепарина.Он имеет более высокую анти-Ха активность, чем анти-IIа или антитромбиновую активность (для эноксапарина соотношение составляет 3,6).При применении в профилактических дозах эноксапарин не имеет значительного влияния на аЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время). При применении лечебных доз препарата аЧТВ может быть пролонгировано и в 1,5-2,2 раза превышать контрольное время максимальной активности. Эта пролонгация отображает остаточную антитромбиновую активность. Фармакокинетика. Фармакокинетические параметры препарата оцениваются по изменениям анти-Ха и ант-IIa активности в плазме во времени, в рекомендованных дозовых диапазонах.

Показания

- профилактика венозного тромбоза и эмболии при ортопедических или общехирургических операциях; - профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических больных, которые находятся на постельном режиме в связи с острыми заболеваниями (сердечная недостаточность ІІІ или ІV класса по классификации NYHA, дыхательная недостаточность, тяжелый острый инфекционный процесс, ревматические заболевания); - предупреждение тромбообразования в экстракорпоральной системе кровообращения при гемодиализе; - лечение диагностированного тромбоза глубоких вен, который сопровождается или не сопровождается тромбоэмболией легочной артерии, кроме случаев, которые нуждаются в проведении тромболитической терапии или хирургического вмешательства; - лечение нестабильной стенокардии и острой фазы инфаркта миокарда без зубца Q в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

Применение

1 мг (0,01 мл) эноксапарина натрия соответствует, приблизительно, 100 единицам активности анти-Ха МЕ. Фленокс следует вводить подкожно при профилактическом и лечебном применении и внутривенно для антикоагуляции в практике гемодиализа. Фленокс не разрешается вводить внутримышечно. Препарат рекомендован к применению только для взрослых.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к эноксапарину натрия, гепарину и его производным, включая другие низкомолекулярные гепарины (НМГ); - в анамнезе серьезная гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) II типа, вызванная применением нефракционированного или низкомолекулярного гепарина (см. «Предостережения»); - геморрагические проявления или склонность к кровотечениям в связи с нарушением гемостаза (возможным исключением может быть диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, не связанное с лечением гепарином (см. «Особенности применения»); - органическое поражение с вероятностью возникновения кровотечения; - клинически значимое активное кровотечение; - внутримозговое кровоизлияние; - тяжелая почечная недостаточность, поскольку не существует соответствующих данных исследований (клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Кокрофта, составляет, приблизительно, 30 мл/мин, (см. «Особенности применения»), за исключением случаев, когда больные находятся на гемодиализе). - пациентам с тяжелой почечной недостаточностью назначают нефракционированный гепарин. Для расчетов с помощью формулы Кокрофта используют самые последние данные массы тела (см. «Особенности применения) - Больным, которым вводят препараты низкомолекулярных гепаринов, нельзя проводить спинномозговую или эпидуральную анестезию. - Детский возраст. Фленокс не рекомендуется применять в следующих ситуациях: - в начальной фазе массивного ишемического инсульта, с потерей сознания или без. Если инсульт вызван тромбоэмболией, то эноксапарин должен быть введен в течение первых 72 ч с момента возникновения инсульта. Пока не установлена эффективность применения лечебных доз низкомолекулярных гепаринов, независимо от причины, степени распространенности и клинической тяжести инсульта головного мозга. - Острый инфекционный эндокардит (за исключением некоторых тромбогенных заболеваний сердца). - Легкая и средняя степень тяжести почечной недостаточности (клиренс креатинина > 30 и < 60 мл/мин). Не рекомендуется применять в комбинации с такими средствами (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), как: - ацетилсалициловая кислота в дозах, которые имеют обезболивающее, жаропонижающее и противовоспалительное действие; - нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) для системного применения; - Декстран-40 (парентеральное введение).

Побочные эфекты

Геморрагические проявления вызваны преимущественно: * сопутствующими факторами риска, при которых существует вероятность возникновения кровотечения: органические поражения, возраст, почечная недостаточность, малая масса тела и некоторые комбинации лечебных средств (см. «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). * Невыполнение терапевтических рекомендаций, а именно: длительность лечения и коррекция дозы с учетом массы тела пациента (см. «Предостережения»). Сообщалось об единичных случаях возникновения гематомы спинного мозга во время спинномозговой анестезии, аналгезии или эпидуральной анестезии, которые проводились после применения низкомолекулярного гепарина. Эти побочные эффекты приводили к неврологическим растройствам разной степени тяжести, включая длительный или постоянный паралич (см. «Особенности применения»). Возможно возникновение гематомы в месте проведения подкожной инъекции. Этот риск возрастает, если нарушается рекомендованная техника введения или используются несоответствующие средства для ее проведения. Вследствие воспаления в месте инъекции могут возникать твердые уплотнения, которые проходят через несколько дней. Однако это не требует прекращения лечения. Сообщалось о случаях возникновения тромбоцитопении. Существует два ее типа: тип I, наиболее часто встречающийся, обычно является тромбоцитопенией средней тяжести (больше 100 000/гг3), которая возникает до 5 дня лечения и не требует прекращения терапии. Тип II - это очень редко встречающаяся, серьезная иммуноаллергическая тромбоцитопения (ГИТ), ее распространенность остается недостаточно изученной (см. «Предостережения»). Возможно также бессимптомное и обратимое повышение количества тромбоцитов. Сообщалось об очень редких случаях возникновения некроза кожи в месте инъекции. Появлению этих явлений может предшествовать возникновение пурпуры или инфильтрированных и болезненных эритематозных бляшек. В таких случаях терапию следует немедленно прекратить. Редко возникают аллергические проявления со стороны кожи или системные реакции, которые в некоторых случаях приводили к отмене лечения. Очень редко наблюдались случаи васкулита, связанного с повышенной чувствительностью кожи. Как и в случае применения нефракционированных гепаринов, при длительном лечении нельзя исключить риск развития остеопороза. Сообщалось о возникновении гиперкалиемии и транзиторном повышении уровня трансаминаз.

Особые указания

препарат не разрешается вводить в/м. При применении эноксапарина натрия необходим строгий контроль состояния больного. Рекомендуется определять количество тромбоцитов до начала лечения и на протяжении всего курса лечения. Мониторинг количества тромбоцитов необходим независимо от показаний, по которым назначается препарат, и его дозирования.Лабораторный контроль Контроль количества тромбоцитов Гепарин-индуцированная тромбоцитопения. Существует риск возникновения серьезной, иногда тромбогенной, гепарин-индуцированной тромбоцитопении (которая также отмечена при применении нефракционированного гепарина и значительно реже — при применении низкомолекулярого гепарина) иммунного происхождения — гепарин-индуцированная тромбоцитопения II типа.В связи с наличим такого риска необходимо определять количество тромбоцитов независимо от терапевтических показаний и дозы, которая применяется.Определение количества тромбоцитов следует проводить до введения препарата или не позже чем через 24 ч после начала лечения, а затем 2 раза в неделю на протяжении всего периода лечения.Следует предположить возникновение гепарин-индуцированной тромбоцитопении, если количество тромбоцитов не превышает 100 000/мм и/или если наблюдается снижение количества тромбоцитов на 30–50% по сравнению с предыдущим анализом крови. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения развивается преимущественно с 5-го до 21-го дня после начала лечения гепарином (чаще всего — на 10-й день).Однако у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией в анамнезе это осложнение может возникать и значительно раньше. Единичные случаи отмечали также и после 21-го дня лечения. Необходимо выявлять пациентов с таким анамнезом путем детального опроса до начала лечения. Кроме того, риск появления рецидива при повторном применении гепарина наблюдается в течение многих лет, а иногда длится неограниченный период.Во всех случаях возникновения гепарин-индуцированная тромбоцитопения является неотложным состоянием, при котором требуется консультация специалиста.Любое значительное уменьшение количества тромбоцитов (на 30–50% по сравнению с исходными показателями) является предупредительным сигналом, даже если показатель не достиг критического уровня. Если отмечают снижение количества тромбоцитов, необходимо провести следующие мероприятия:1. Немедленное повторное проведение подсчета количества тромбоцитов для получения подтверждения.2. Прекращение лечения Фленоксом, если полученные результаты подтверждают снижение количества тромбоцитов или же указывают на их повышение, если другой очевидной причины этого не выявлено.Для проведения теста на агрегацию тромбоцитов in vitro и иммунологического исследования образец крови необходимо поместить в пробирку с цитратным р-ром. Однако в таких условиях необходимые неотложные мероприятия основываются не на результатах теста на агрегацию тромбоцитов in vitro, а на иммунологическом исследовании, при проведении которого возникают трудности, поскольку существует лишь несколько специализированных лабораторий, которые могут проводить такие тесты, а их результаты можно получить, в лучшем случае, только через несколько часов. Однако эти исследования необходимы, так как могут помочь диагностировать подобное осложнение, поскольку риск возникновения тромбоза при продолжении лечения Фленоксом очень высокий.3.Профилактика или лечение тромбоэмболических осложнений, связанных с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией.Если продолжение антикоагулянтной терапии является очень важным, Фленокс следует заменить антитромботическим средством, которое относится к другой химической группе, например, натрия данапаридом или гирудином, назначенным в лечебных или профилактических дозах индивидуально для каждого пациента.Переход на пероральные антикоагулянты может проводиться только после того, как количество тромбоцитов возвратилось к норме, поскольку существует риск ухудшения течения тромбоза при применении пероральных антикоагулянтов.Замена гепарина пероральными антикоагулянтами Необходимо проводить более интенсивный мониторинг и лабораторные исследования (протромбиновое время — МНО) или контролировать эффекты, вызванные пероральными антикоагулянтами.Поскольку существует определенный промежуток времени, пока пероральный антикоагулянт достигнет максимума своего действия, необходимо продолжать введение гепарина в эквивалентной дозе таким образом, чтобы МНО в двух последовательно выполненных анализах оставалось в необходимых терапевтических границах.Мониторинг анти-Ха-активности Поскольку большинство клинических исследований, которые продемонстрировали эффективность низкомолекулярных гепаринов, были проведены с применением доз, рассчитанных в зависимости от массы тела больного и без специального мониторинга лабораторных показателей, то польза от проведения лабораторных исследований с целью оценки эффективности низкомолекулярных гепаринов пока еще не определена.Однако мониторинг анти-Ха-активности может быть необходимым для снижения риска возникновения кровотечения в определенных клинических ситуациях, которые чаще всего связаны с риском передозировки.Эти ситуации преимущественно касаются лечебных показаний для применения низкомолекулярных гепаринов и возникают в связи с вводимыми дозами пациентам с:•легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–60 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта). Поскольку низкомолекулярный гепарин выводится преимущественно с мочой, в отличие от стандартного нефракционированного гепарина, в случае любой степени почечной недостаточности может возникать относительная передозировка. Тяжелая почечная недостаточность является противопоказанием к его применению (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ);•значительным отклонением массы тела от нормы (очень низкая масса тела и даже кахексия, ожирение);•кровотечением невыясненной этиологии.В отличие от этого, мониторинг лабораторных показателей не рекомендован при применении профилактических доз, если низкомолекулярный гепарин применяется в соответствии с терапевтическими рекомендациями (в частности относительно продолжительности лечения) или во время проведения гемодиализа.Для того чтобы выявить возможную кумуляцию гепарина при повторном введении препарата, рекомендовано проводить забор крови в момент наивысшей активности препарата (основываясь на имеющихся данных), то есть, приблизительно через 4 ч после проведения третьей инъекции, если лекарственное средство вводится в виде п/к инъекций 2 раза в сутки.Вопрос о проведении повторных исследований анти-Ха-активности с целью определения уровня гепарина, например, каждые 2–3 дня, необходимо решать индивидуально, в зависимости от результатов предыдущего исследования. Следует также рассмотреть возможность корректирования дозы НМГ.Наблюдаемая анти-Ха-активность зависит от низкомолекулярного гепарина и режима дозирования.По информации, которая основывается на существующих данных, среднее значение (±стандартное отклонение), которое отмечали через 4 ч после 7-й инъекции эноксапарина в дозе 100 анта-ха МЕ/кг/на инъекцию 2 раза в сутки, составляло 1,20±0,17 анти-Ха МЕ/мл.Это среднее значение было рассчитано в клинических исследованиях, во время которых изучение анти-Ха-активности проводилось хромогенным методом (амидолитическим).Контроль активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Применение некоторых низкомолекулярных гепаринов может быть причиной умеренного повышения показателя АЧТВ. Поскольку клиническое значение этого теста не установлено, нет необходимости проводить мониторинг лечения с учетом АЧТВ.Ситуации, сопровождающиеся определенным риском.Контроль за проведением лечения необходимо повысить в таких случаях:•печеночная недостаточность;•язва ЖКТ или любое другое органическое поражение с вероятностью возникновения кровотечения;•сосудистое хориоретинальное заболевание;•после хирургического вмешательства на головном и/или спинном мозгу;•поясничная (люмбальная) пункция, поскольку существует риск внутреннего спинномозгового кровотечения. Проведение пункции следует отложить при одновременном приеме другого лекарственного средства, влияющего на гемостаз (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).Препараты низкомолекулярных гепаринов не являются взаимозаменяемыми. Низкомолекулярные гепарины отличаются молекулярной массой, удельными значениями активности против фактора Ха, дозированием. Необходимо строго соблюдать способ применения, рекомендованный конкретно для каждого препарата низкомолекулярных гепаринов.Предостережение. Риск возникновения кровотечения. Необходимо придерживаться рекомендованных режимов дозирования (дозы и продолжительности лечения). Несоблюдение этих рекомендаций может привести к возникновению кровотечения, особенно у больных группы повышенного риска (пациенты пожилого возраста, больные с почечной недостаточностью и т.п.).Случаи серьезного кровотечения отмечали:•у пациентов пожилого возраста, в частности вследствие возрастного снижения функции почек;•у пациентов с почечной недостаточностью;•если масса тела составляет <40 кг;•если терапия проводится дольше рекомендованного срока лечения, составляющего 10 дней;•при невыполнении терапевтических рекомендаций, в частности, относительно продолжительности лечения и коррекции лечебных доз с учетом массы тела;•при одновременном приеме другого лекарственного средства. В любом случае необходимо тщательно контролировать состояние пациентов пожилого возраста и больных с почечной недостаточностью, а также если лечение длится больше 10 дней. Анализ на определение анти-Ха-активности в некоторых случаях может быть полезным для выявления кумуляции препарата.Риск возникновения гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Если у пациента, который получает низкомолекулярный гепарин (в лечебных или профилактических дозах) возникнет тромбоэмболическое осложнение:•ухудшение течения тромбоза, лечение которого проводится;•флебит;•легочная тромбоэмболия;•острая ишемия нижних конечностей, или даже инфаркт миокарда или ишемический инсульт, всегда нужно рассмотреть возможность возникновения гепарин-индуцированной тромбоцитопении и немедленно определить количество тромбоцитов.Предупредительные меры при применении. Кровотечение. При применении Фленокса, как и при лечении антикоагулянтами, может возникать кровотечение. В случае возникновения кровотечения следует установить его причину и начать соответствующее лечение.Функция почек. Перед началом лечения низкомолекулярным гепарином очень важно оценить функцию почек, в частности у больных в возрасте

Взаимодействие

Возможно возникновение гиперкалиемии при одновременном применении гепарина (низкомолекулярного и нефракционированного) с калиевыми солями, калийсберегающими диуретиками, ингибиторами ангиотензин - превращающего фермента, антагонистами ангиотензина II, нестероидными противовоспалительными средствами, циклоспоринами с такролимусом, триметопримом. Возникновение гиперкалиемии может зависеть от факторов риска, связанных с течением заболевания. Риск значительно увеличивается, когда указанные выше препараты применяются одновременно. Нежелательные комбинации: - с салицилатами и ацетилсалициловой кислотой в дозах, которые имеют обезболивающее, жаропонижающее и противовоспалительное действие. Увеличение риска возникновения кровотечения (угнетение функции тромбоцитов под действием салицилатов и повреждение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки). - с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) (для системного применения): увеличение риска возникновения кровотечения (угнетение функции тромбоцитов под действием НПВС и повреждение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки). Если нельзя избежать одновременного применения, следует проводить тщательный клинический контроль за состоянием больного. - с Декстраном - 40 (парентеральное введение): увеличение риска возникновения кровотечения (угнетение функции тромбоцитов под действием Декстрана-40). Комбинации, применение которых требует специальных предупредительных мер: - применение с пероральными антикоагулянтами. Потенцирование антикоагулянтого эффекта. Клинический мониторинг следует усилить в то время, когда гепарин заменяется пероральными антикоагулянтами. Комбинации, которые следует учитывать: - применение с ингибиторами агрегации тромбоцитов (кроме ацетилсалициловой кислоты в дозах, которые имеют обезболивающее, жаропонижающее и противовоспалительное действие; НПВС): абсиксимаб, ацетилсалициловая кислота в дозах для антиагрегации, которая применяется при кардиологических и неврологических заболеваниях, берапрост, клопидогрель, эптифибатид, илопрост, тиклопедин, тирофибан. Повышенный риск возникновения кровотечения.

Передозировка

Случайная передозировка после подкожного введения значительных доз низкомолекулярного гепарина, может привести к появлению геморрагических осложнений. Нейтрализуют действие эноксапарина медленным внутривенным введением протамина сульфата, но при этом учитывают, что: - эффективность протамина сульфата значительно ниже, чем та, что наблюдается при передозировке нефракционированного гепарина; - перед применением протамина сульфата, из-за возможности возникновения нежелательных явлений (в частности анафилактического шока), следует тщательно взвесить соотношение польза/риск. Нейтрализацию проводят путем медленного внутривенного введения протамина (сульфата или гидрохлорида). Необходимые дозы протамина зависят от: 1) введенной дозы низкомолекулярного гепарина (100 антигепариновых единиц протамина нейтрализуют 100 анти-Ха МЕ низкомолекулярного гепарина), если эноксапарин натрия вводился в течение последних 8 ч; 2) времени, которое прошло после инъекции низкомолекулярного гепарина: - инфузия 50 антигепариновых единиц протамина на 100 анти-Ха МЕ эноксапарина натрия может проводиться, если эноксапарин натрия вводился больше чем 8 ч назад, или если необходимо ввести вторую дозу протамина; * если эноксапарин вводился более чем 12 ч назад, то необходимости во введении протамина нет. Указанные выше рекомендации предназначены для пациентов с нормальной функцией почек, которые применяют повторные дозы препарата. Тем не менее, полностью нейтрализовать анти-Ха активность эноксапарина невозможно. Эта нейтрализация, из-за особенности абсорбции низкомолекулярного гепарина, может быть временной и требовать распределения общей дозы протамина на несколько инъекций (от 2 до 4), которые вводят в течение 24 ч. Возникновение нежелательных последствий после приема низкомолекулярного гепарина внутрь, даже в больших количествах, является маловероятным (не наблюдалось ни одного случая), поскольку степень всасывания этого вещества в желудке и кишечнике незначительна.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.