ЭПИРАМАТ / EPIRAMAT

Фармакологические свойства

топирамат относится к классу сульфатзамещенных моносахаридов. Топирамат уменьшает частоту возникновения потенциалов действия, характерных для нейрона в состоянии стойкой деполяризации, что свидетельствует о зависимости блокирующего действия топирамата на Na+-каналы от состояния нейрона. Повышает активность ГАМК относительно некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в том числе ГАМК ?-рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМК ?-рецепторов; препятствует активации каинатом чувствительности каинат/АМПК-рецепторов (альфа-амино-3-гидрокси-5 метилизоксазол-4-пропионовая кислота) к глутамату, не влияет на активность метил-D-аспартата относительно NMDA-рецепторов. Эти эффекты дозозависимые при концентрации топирамата в плазме крови 1-200 мкмоль с минимальной активностью в пределах 1-10 мкмоль. Угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы (II-IV), но этот эффект выражен слабее, чем у ацетазоламида, и вероятно не является основным в противосудорожной активности топирамата. Абсорбция - высокая, биодоступность - 80%. Прием пищи не имеет клинически значимого влияния на биодоступность. Время, необходимое для достижения максимальной концентрации в крови - 2 ч после приема внутрь в дозе 400 мг. Максимальная концентрация после многократного приема внутрь в дозе 100 мг 2 раза в сутки - 6,76 мкг/мл. Связывание с белками плазмы крови - 13-17%. Объем распределения (после приема 1,2 г) - 0,55-0,8 л/кг, зависит от пола (у женщин - 50% от величин, которые наблюдаются у мужчин). Равновесная концентрация достигается через 4-8 дней от начала приема, при почечной недостаточности - через 10-15 дней. Метаболизируется в печени путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронирования с образованием 6 фармакологически неактивных метаболитов. Фармакокинетика после однократного приема внутрь носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным - 20-30 мл/мин; AUC в диапазоне доз 100-400 мг возрастает пропорционально дозе. Период полувыведения после многоразового приема в дозах 50 и 100 мг 2 раза в сутки - 21 ч. При тяжелой печеночной и почечной недостаточности (клиренс креатинина меньше 60 мл/мин) плазменный и почечный клиренс снижаются. Выводится почками в неизмененном виде (70%) и в виде метаболитов. Удаляется из плазмы крови при проведении гемодиализа.

Показания

монотерапия у пациентов с впервые диагностированной эпилепсией или для перехода на монотерапию у пациентов с эпилепсией. Как дополнительная терапия у взрослых и детей в возрасте 3 года с парциальными или генерализованными тонико-клоническими приступами; лечение эпилептических припадков на фоне синдрома Леннокса - Гасто.

Применение

внутрь независимо от приема пищи, таблетки не разламывать. Эпилепсия Дополнительная терапия Взрослые: лечение начинается с подбора дозы путем приема 25-25 мг на ночь на протяжении 1 нед. В дальнейшем с недельным или двухнедельным интервалом дозу можно повышать на 25-50 мг в 2 приема. При подборе дозы необходимо руководствоваться достигнутым терапевтическим эффектом. У некоторых больных эффект может быть достигнут при приеме препарата 1 раз в сутки. Минимальная эффективная доза - 200 мг. Обычная поддерживающая доза составляет 200-400 мг/сут в 2 приема. Некоторые пациенты хорошо переносят дозы, превышающие 1600 мг/сут. Указанные рекомендации относительно дозирования могут быть применены ко всем взрослым пациентам, включая лица пожилого возраста при условии отсутствия у них заболеваний почек. Дети в возрасте 3 года и старше Рекомендованная общая суточная доза топирамата для дополнительной терапии составляет в среднем 5-9 мг на 1 кг массы тела в сутки, распределенная на 2 приема. Лечение начинают с подбора дозы путем приема 25 мг (или меньше, основа - дозирование от 1 до 3 мг на 1 кг массы тела в сутки) на ночь на протяжении 1 нед. В дальнейшем с недельным или двухнедельным интервалом дозу можно повышать на 1-3 мг на 1 кг массы тела в сутки в 2 приема до достижения терапевтического эффекта. При подборе дозы нужно руководствоваться терапевтическим эффектом. В клинических исследованиях хорошо зарекомендовала себя доза 30 мг/кг в сутки. Монотерапия Назначение монотерапии топираматом должно базироваться на контроле за проявлениями судорожных припадков при отмене сопутствующей терапии противоэпилептическими средствами. Если из соображений безопасности не рекомендуется срочно отменять сопутствующие противоэпилептические препараты, рекомендуется последовательно снизить их дозу приблизительно на ? от предыдущей дозы на протяжении 2 нед. После прекращения приема лекарственных средств, имеющих свойства индукторов микросомальных ферментов печени, уровень топирамата в крови повышается, что может потребовать снижения дозы топирамата. Взрослые. Подбор дозы нужно начинать с приема 25 мг на ночь на протяжении 1 нед. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 25-50 мг с недельным или двухнедельным интервалом и принимать ее в 2 приема. Если пациент не успевает приспособиться к повышению дозы, можно прибегнуть к менее интенсивному повышению или более продолжительным интервалам между повышениями. При подборе дозы нужно руководствоваться терапевтической эффективностью препарата. Рекомендованный уровень начальной дозы Эпирамата при монотерапии у взрослых составляет 100 мг/сут, а максимальная рекомендованная доза составляет 500 мг/сут. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии хорошо переносят монотерапию Эпираматом в дозе 1000 мг/сут. Указанные рекомендации относительно дозирования могут быть применены ко всем взрослым пациентам, включая людей пожилого возраста при отсутствии у них заболеваний почек. Дети. Лечение детей в возрасте от 3 лет и старше нужно начинать с приема 0,5-1 мг/кг на ночь на протяжении первой недели. В дальнейшем дозу можно повышать на 0,5-1 мг/кг в сутки с недельным или двухнедельным интервалом; суточную дозу можно принимать в 2 приема. Если ребенок не может приспособиться к режиму подбора дозы, можно прибегнуть к менее интенсивному повышению дозы или более продолжительным интервалам между повышениями. При подборе дозы нужно руководствоваться терапевтической эффективностью препарата. Рекомендованный уровень начальной дозы Эпирамата при монотерапии у детей в возрасте от 3 лет и старше составляет 3-6 мг/кг в сутки. В случае, если недавно установлен диагноз парциальные эпилептические приступы, детям может быть назначена доза, которая составляет 500 мг/сут. Лицам пожилого возраста с нормальной функцией почек коррекция дозы не требуется.

Противопоказания

повышенная чувствительность к топирамату, период беременности и кормления грудью; возраст до 11 лет для монотерапии и возраст до 3 лет для вспомогательной терапии.

Побочные эфекты

наиболее частыми побочными эффектами как при монотерапии препаратом, так и при его применении в составе комбинированной терапии являются неврологические и психические расстройства, а также уменьшение массы тела. При монотерапии эти побочные эффекты развивались в единичных случаях, за исключением парастезии и повышенной утомляемости у взрослых пациентов. Неврологические и психические расстройства: часто - сонливость, головокружение, повышенная возбудимость, головная боль, атаксия, повышенная утомляемость, нарушения речи, психомоторная заторможенность, амнезия, парастезия, анорексия, нарушение концентрации внимания, эмоциональная лабильность, депрессия, спутанность сознания, нарушения координации, нарушение походки, агрессивные реакции, афазия, гиперкинезия; изредка - ажитация, когнитивные расстройства, галлюцинации, апатия. Желудочно-кишечные расстройства: тошнота, боль в животе, гиперсаливация; повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит, печеночная недостаточность (при применении в составе комбинированной терапии). Метаболические нарушения: уменьшение массы тела. Гематологические нарушения: лейкопения. Расстройства зрения: нистагм, диплопия, нарушение зрения. В единичных случаях возможна острая миопия со вторичной закрытоугловой глаукомой у детей и взрослых. Обычно симптомы развиваются на протяжении месяца после начала лечения и проявляются снижением остроты зрения и/или болью в области глаз. Офтальмологические проявления: билатеральная миопия, уменьшение глубины передней камеры глаза, гиперемия и повышение внутриглазного давления. Возможно появление супрацилиарного выпота, приводящего к смещению вперед хрусталика и радужной оболочки. Лечение острой миопии со вторичной закрытоугловой глаукомой включает прекращение приема препарата и мероприятия, направленные на снижение внутриглазного давления. Прочие: изменение вкуса, астения. Со стороны мочеполовой системы: нечасто - нефролитиаз. В единичных случаях - венозная тромбоэмболия (достоверная связь с приемом Эпирамата не установлена). Иногда - снижение потоотделения, большей частью у детей при лихорадке, острая миопия, связанная со вторичной закрытоугловой глаукомой; метаболический ацидоз. При применении Эпирамата в период беременности возможно развитие гипоспадии у новорожденных мальчиков.

Особые указания

применение препарата в период беременности возможно лишь тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Во время лечения Эпираматом необходимо прекратить кормление грудью. Безопасность топирамата у детей в возрасте до 3 лет не установлена. Эпирамат нужно отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты приступов. У некоторых больных ускоренная отмена препарата проходила без осложнений. Главным путем элиминации из организма топирамата в неизмененном виде и его метаболитов является экскреция почками. Скорость экскреции зависит от функции почек и не зависит от возраста пациента. У больных с умеренно или сильно выраженным нарушением функции почек для достижения постоянной концентрации в плазме крови может понадобится от 10 до 15 дней по сравнению с 4-8 днями у больных с нормальной функцией почек. Как и при любом заболевании, схема подбора дозы должна ориентироваться на терапевтическую эффективность (то есть степень снижения частоты приступов, отсутствие побочных эффектов) и учитывать то, что у больных с нарушением функции почек для установления стабильной концентрации топирамата в плазме крови для каждой дозы может понадобиться более длительное время. В период лечения топираматом наблюдается повышенная частота возникновения нарушений настроения и депрессии. У некоторых больных, особенно у тех, кто склонен к нефролитиазу, может повыситься риск образования конкрементов в почках и связанных с этим симптомов (почечная колика). В время лечения топираматом очень важно адекватное увеличение объема потребляемой жидкости, что позволяет снизить риск развития нефролитиаза, а также побочных эффектов, связанных с влиянием физических нагрузок и повышением температуры тела. Факторами риска развития нефролитиаза являются указания на образование конкрементов в анамнезе, нефролитиаз в семейном анамнезе, гиперкальциурия. Ни один из этих факторов риска не может предопределять образование конкрементов во время приема топирамата. Кроме того, риск может быть повышен у больных, которые одновременно принимают препараты, способствующие развитию нефролитиаза. У пациентов с нарушенной функцией печени Эпирамат следует применять с осторожностью, поскольку клиренс топирамата может снижаться. При развитии острой миопии на фоне лечения Эпираматом нужно прекратить прием препарата и принять соответствующие меры, направленные на снижение внутриглазного давления под строгим врачебным контролем. Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии адекватного лечения может привести к развитию серьезных осложнений вплоть до потери зрения. В случаях, когда во время приема Эпирамата пациент отмечает уменьшение массы тела, ему может быть рекомендована поддерживающая диета или усиленное питание. При применении Эпирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (например снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови ниже нормального уровня при отсутствии респираторного алкалоза). Снижение концентрации бикарбонатов в сыворотке крови является следствием ингибирования топираматом печеночной карбоангидразы. В большинстве случаев снижение концентрации бикарбонатов происходит в начале приема препарата, хотя этот эффект может проявляться в любой период лечения. Уровень снижения концентрации, как правило, небольшой или умеренно выраженный (среднее значение составляет 4 ммоль/л при применении у взрослых пациентов в дозе 100 мг/сут и приблизительно 6 мг/кг в сутки при применении в педиатрической практике). Некоторые заболевания или лечебные мероприятия, приводящие к развитию ацидоза (например заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, прием некоторых лекарственных средств) могут быть дополнительными факторами, которые усиливают бикарбонатноснижающий эффект топирамата. У детей хронический метаболический ацидоз может привести к замедлению роста. В связи с этим при лечении топираматом рекомендуется осуществлять необходимые исследования, в том числе определения концентрации бикарбонатов в сыворотке крови. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании рекомендуется снизить дозу или прекратить прием топирамата. Во время лечения Эпираматом нельзя употреблять алкогольные напитки. При применении препарата следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с потенциально опасными механизмами.

Взаимодействие

одновременное применение Эпирамата с другими противоэпилептическими препаратами (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не влияет на их постоянную концентрацию в плазме крови, за исключением отдельных больных, у которых добавление топирамата к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента. Таким образом, у каждого пациента, принимающего фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы интоксикации, необходимо контролировать уровень фенитоина в плазме крови. Фенитоин и карбамазепин снижают концентрацию топирамата в плазме крови. Назначение или отмена фенитоина или карбамазепина в дополнение к лечению Эпираматом может требовать изменения доз последнего. Дозу нужно подбирать, ориентируясь на достижение необходимого терапевтического эффекта. Назначение или отмена вальпроевой кислоты не вызывает терапевтически значимых изменений концентрации топирамата в плазме крови и соответственно не требует изменения доз Эпирамата. Одновременное назначение топирамата с вальпроевой кислотой вызывало гипераммониемию с/без энцефалопатии у пациентов, которые хорошо переносили терапию указанными препаратами по отдельности. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезали после прекращения приема одного из препаратов. Приведенное побочное действие не связано с фармакокинетическим взаимодействием. Связь развития гипераммониемии с монотерапией топираматом или одновременным назначением других противоэпилептических препаратов не установлена. При назначении или отмене Эпирамата у больных, принимающих дигоксин, необходимо регулярно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови. Не следует принимать Эпирамат одновременно с препаратами, вызывающими угнетение функции ЦНС (в том числе с препаратами, содержащими этанол). Риск снижения эффективности контрацептивов и усиление прорывных кровотечений нужно учитывать у пациенток, принимающих пероральные контрацептивы одновременно с Эпираматом. Пациентки, которые принимают пероральные контрацептивы, должны информировать врача о любых изменениях в сроках и характере менструаций. У здоровых добровольцев отмечали увеличение (до 18%) AUC концентрации лития во время приема топирамата в дозе 200 мг/сут. У пациентов с биполярными расстройствами фармакокинетика лития оставалась неизменной при лечении топираматом в дозах 200 мг/сут, в то время как при назначении топирамата в дозах 600 мг/сут отмечали увеличение AUC лития (до 26%). Учитывая это, рекомендуется проводить мониторинг концентрации лития в крови при одновременном назначении с топираматом. При одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит повышение максимальной концентрации топирамата на 27% и AUC топирамата на 29%. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать корректирования дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значительным изменениям при сопутствующей терапии топираматом. Клинические лабораторные исследования показали снижение уровня калия в сыворотке крови при применении топирамата или гидрохлоротиазида, которое было более существенным при применении топирамата и гидрохлоротиазида в комбинации. В случае назначения или отмены Эпирамата пациентам, которым назначен метформин, необходимо тщательно контролировать их диабетический статус. При одновременном назначении пациентам Эпирамата и пиоглитазона, необходимо тщательно контролировать диабетический статус этих пациентов. Одновременное применение Эпирамата с препаратами, способствующими развитию нефролитиаза, может повышать риск образования конкрементов в почках. Во время лечения Эпираматом следует избегать применения таких препаратов, поскольку они могут вызвать физиологические изменения, способствующие развитию нефролитиаза.

Передозировка

Симптомы: головная боль, возбуждение, сонливость, заторможенность, метаболический ацидоз, гипокалиемия, кома. Лечение: промывание желудка, гидратация. Гемодиализ эффективный. Применение активированного угля неэффективно, поскольку в экспериментах in vitro было показано, что он не адсорбирует топирамат. Терапия симптоматическая.

Условия хранения

в сухом месте при температуре до 25 °С.