АРОМАЗИН (Эксеместан) / AROMASIN (Exemestanum)

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Экземестан является необратимым стероидным ингибитором ароматазы, подобным по химической структуре природному веществу андростендиону. У женщин в постменопаузальный период эстрогены продуцируются преимущественно путем преобразования андрогенов в эстрогены под действием фермента ароматазы в периферических тканях. Блокирование образования эстрогенов путем ингибирования ароматазы является эффективным и селективным методом лечения гормонзависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузальный период. У женщин в постменопаузальный период экземестан достоверно снижает концентрацию эстрогенов в сыворотке крови, начиная с применения в дозе 5 мг; максимальное снижение (>90%) достигается при применении в дозе 10–25 мг. У пациенток в постменопаузе с диагнозом рак молочной железы, которые получали препарат в дозе 25 мг/сут ежедневно, уровень активности ароматазы снижался на 98%.Экземестан не обладает прогестагенной и эстрогенной активностью. Незначительную андрогенную активность, вероятно связанную с 17-гидропроизводным, отмечали преимущественно при применении препарата в высоких дозах. В ходе исследований с продолжительным ежедневным приемом экземестан не влиял на синтез таких гормонов, как кортизол и альдостерон, уровень которых изменялся до или после теста с АКТГ; этим была продемонстрирована селективность относительно других ферментов, принимающих участие в гормональном обмене. В связи с этим нет необходимости в назначении заместительной терапии ГКС и минералокортикоидами. Незначительное повышение уровней ЛГ и ФСГ в сыворотке крови отмечают даже при применении препарата в низких дозах. Этот эффект, однако, является ожидаемым для препаратов данной фармакологической группы; вероятно, он развивается по принципу обратной связи на уровне гипофиза: снижение концентрации эстрогенов стимулирует секрецию в гипофизе гонадотропинов (в том числе и у женщин в период менопаузы).Фармакокинетика. После перорального приема экземестан быстро абсорбируется. Процент абсорбции в ЖКТ высокий. Абсолютная биодоступность не установлена, хотя распределение препарата может быть ограничено эффектом первого прохождения. При однократном приеме в дозе 25 мг после еды средний уровень в плазме крови достигает максимума через 2 ч и составляет в среднем 17 нг/мл. Фармакокинетика экземестана линейная и не зависит от времени, при длительном применении кумуляции не выявлено. Конечный T1/2 препарата составляет около 24 ч. Установлено, что прием с пищей улучшает всасывание препарата: уровень в плазме крови при этом на 40% выше, чем у пациенток, которые принимали препарат натощак.Распределение. Объем распределения экземестана большой. Связывание препарата с белками плазмы крови составляет около 90%; при этом степень связывания не зависит от общей концентрации. Экземестан и его метаболиты не связываются с эритроцитами.Метаболизм и экскреция. Экземестан метаболизируется путем окисления метиленовой группы (6) при участии изофермента CYP ЗА4 и/или путем восстановления 17-кетогруппы с участием альдокеторедуктазы и дальнейшей конъюгации. Клиренс экземестана составляет 500 л/ч. В отношении ингибирования ароматазы эти метаболиты или неактивны, или менее активны, чем исходное соединение. После однократного перорального приема экземестана, меченного радиоактивным изотопом 14С, было установлено, что элиминация препарата и его метаболитов в основном завершалась на протяжении недели, при этом равные части дозы выводились с мочой и с калом (40%). Около 0,1–1% дозы выводилось с мочой в виде неизмененного радиоактивно меченного экземестана.Возраст. Существенной корреляции между системным выделением экземестана и возрастом не выявлено.Почечная недостаточность. У пациентов со снижением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) системное выделение экземестана было вдвое выше по сравнению со здоровыми добровольцами.Учитывая данные по безопасности экземестана, коррекции дозы не требуется.Нарушение функции печени. У пациентов с умеренно выраженными или тяжелыми нарушениями функции печени системная экспозиция экземестана была вдвое-втрое выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Учитывая данные по безопасности экземестана, коррекции дозы не требуется.

Показания

адъювантная терапия ранних стадий рака молочной железы с положительной или неуточненной пробой на эстрогеновые рецепторы у женщин в постменопаузе для снижения риска развития отдаленных, местных регионарных или контралатеральных метастазов.Как препарат первого ряда для лечения распространенного рака молочной железы с положительной пробой на гормональные рецепторы у женщин с естественным или индуцированным статусом менопаузы.Как препарат второго ряда для лечения распространенного рака молочной железы у женщин с естественным или индуцированным статусом менопаузы, у которых выявлено прогрессирование заболевания на фоне монотерапии антиэстрогенами.Как препарат третьего ряда для лечения распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе, у которых выявлено прогрессирование болезни на фоне полигормональной терапии.

Применение

взрослые и пациентки пожилого возраста Аромазин рекомендуется принимать по 25 мг 1 раз в сутки, желательно после еды.У больных раком молочной железы на ранних стадиях лечение Аромазином должно продолжаться до завершения 5-летней адъювантной гормональной терапии или до возникновения местных или отдаленных метастазов или новой контралатеральной опухоли.У пациенток с распространенным раком молочной железы лечение Аромазином следует продолжать до тех пор, пока прогрессирование опухоли не становится очевидным.Пациенткам с недостаточностью функции печени или почек коррекции дозы не требуется.

Противопоказания

повышенная чувствительность к экземестану или прочим ингредиентам препарата, период беременности и кормления грудью и детям.

Побочные эфекты

Экземестан в целом переносился хорошо во всех исследованиях и клинических исследованиях при применении дозы 25 мг/сут; побочные явления были обычно слабые или умеренные.Частота прекращения лечения в связи с побочными явлениями составляла 7,4% у пациенток, больных раком молочной железы на ранней стадии, которые получали лечение Аромазином после начальной адъювантной терапии тамоксифеном. Наиболее распространенными побочными явлениями были приливы (22%), артралгия (18%) и утомляемость (16%).Частота прекращения лечения в связи с побочными явлениями составляла 2,8% в общей популяции больных с распространенным раком молочной железы. Наиболее распространенными побочными явлениями были приливы (14%) и тошнота (12%).Большинство побочных явлений может объясняться нормальными фармакологическими последствиями блокирования эстрогена (например приливы).Ниже представлены побочные эффекты со стороны различных органов и систем организма, сгруппированные по частоте возникновения (очень часто (>10%), часто (>1%, но 

Особые указания

учитывая механизм действия, Аромазин не следует назначать женщинам с предменопаузальным эндокринным статусом. Поэтому, в приемлемых клинических случаях необходимо установить статус менопаузы путем оценки уровней ЛГ, ФСГ и эстрадиола.Учитывая, что Аромазин является препаратом, сильно снижающим уровень эстрогенов, можно ожидать снижения минеральной плотности костей. Во время адъювантной терапии препаратом у пациентов с остеопорозом или с риском его возникновения, в начале лечения следует оценить параметры минеральной плотности костей с помощью денситометрии. Пациенты, принимающие Аромазин, должны находиться под наблюдением, при необходимости им следует назначить лечение по поводу остеопороза.Таблетки Аромазин содержат сахарозу и не должны назначаться пациентам с редкими врожденными дефектами метаболизма фруктозы, мальабсорбцией глюкозы и галактозы или недостаточностью изомальтазы сахарозы.Таблетки Аромазин содержат метилпарагидрооксибензоат, который может вызвать аллергические реакции (возможно отсроченные).Применение в период беременности или кормления грудью Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, поэтому Aромазин противопоказан для применения у беременных. Aромазин также не применяют в период кормления грудью.Дети. Препарат не рекомендуется для применения у детей.Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Во время применения препарата сообщалось о сонливости, сомноленции, астении и головокружении. В случае возникновения этих явлений, пациентов следует предупредить о том, что их физические и/или психические возможности, необходимые для управления транспортными средствами или работы с другими механизмами могут быть нарушены.

Взаимодействие

результаты исследований in vitro продемонстрировали, что экземестан метаболизируется под влиянием цитохрома Р450 (CYP) 3А4 и альдокеторедуктаз и не блокирует ни один из основных изоферментов CYP. Во время клинического фармакокинетического исследования было установлено, что специфическое ингибирование CYP 3A4 кетоконазолом не влияет на фармакокинетику экземестана.Хотя в фармакокинетических исследованиях взаимодействия с рифампицином, мощным ингибитором CYP 3A4, наблюдались фармакокинетические эффекты, фармакологическая активность препарата (то есть угнетение эстрогена) не была нарушена, и коррекция дозы не нужна.Aромазин не применяют с лекарственными средствами, содержащими эстроген, поскольку при одновременном применении они имеют отрицательное фармакологическое действие.

Передозировка

данные о применении Аромазина в разовых дозах 600–800 мг свидетельствуют о его хорошей переносимости в этих дозах. Однократная доза Аромазина, способная вызвать появление опасных для жизни симптомов, не установлена. В экспериментах на животных случаи смерти отмечали после однократного применения в дозе, эквивалентной соответственно 2000 и 4000 мг/м2 дозы у человека. Специфического антидота нет; следует проводить симптоматическое лечение.

Условия хранения

при температуре не выше 30 °С.