ВАРГАТЕФ (Нинтеданиб) / VARGATEF (Nintedanib)

Показания

Местнораспространенный, метастатический или рецидивирующий немелкоклеточный рак легкого (аденокарцинома) после химиотерапии первой линии в комбинации с доцетакселом. Идиопатический легочный фиброз (идиопатический фиброзирующий альвеолит); для лечения и замедления прогрессирования заболевания.

Противопоказания

Гиперчувствительность к нинтеданибу, беременность и период грудного вскармливания, нарушения функции печени средней и тяжелой степени тяжести (опыт применения отсутствует), тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) (опыт применения отсутствует)1, активные метастазы в головной мозг (опыт применения отсутствует), возраст младше 18 лет (опыт применения отсутствует). 1 Эффективность и безопасность нинтеданиба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) не были изучены. Через почки выводится менее 1% разовой дозы нинтеданиба. Информация о противопоказаниях в отношении доцетаксела дана в соответствующей инструкции по применению этого препарата и в данном описании не рассматривается.

Побочные эфекты

Наиболее часто сообщавшимися нежелательными реакциями, считавшимися связанными с применением нинтеданиба, были диарея, повышение активности ферментов печени (AЛT и ACT) и рвота. Частота побочных реакций, приведенных ниже, изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (>1/10); часто (>1/100; ≤1/10); нечасто (>1/1000; ≤1/100); редко (>1/10000; ≤1/1000); очень редко (≤1/10000). Инфекции и инвазии: часто — абсцесс, сепсис. Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения с возможным риском инфекционных осложнений1, таких как пневмония1, 2; часто — фебрильная нейтропения, лейкопения1. Метаболические нарушения и нарушения питания: очень часто — снижение аппетита, нарушение электролитного баланса, включая гипокалиемию; часто — обезвоживание. Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия, астения1, 2. Со стороны сосудов: очень часто — кровотечения2; часто — повышение АД, тромбоэмболия, артериальная тромбоэмболия1, 2. Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, рвота, тошнота, боль в животе, мукозит, включая стоматит; нечасто — перфорации ЖКТ2. Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — повышение активности ACT, AЛT, повышение активности ЩФ; часто — повышение концентрации билирубина. Со стороны почек: почечная недостаточность1. Со стороны дыхательной системы: интерстициальная болезнь легких1, 2, одышка1, 2. 1 Данные побочные реакции наблюдались при проведении клинических исследований, однако связь с приемом нинтеданиба не доказана. 2 В клинических исследованиях частота встречаемости данных побочных реакций у пациентов, принимавших нинтеданиб в комбинации с доцетакселом, не превышала частоту встречаемости таковых у пациентов, принимавших плацебо в комбинации с доцетакселом. Диарея является часто сообщавшимся нежелательным явлением со стороны ЖКТ. Отмечается тесная временнáя связь между развитием диареи и применением доцетаксела. В клиническом исследовании LUME-Lung 1 диарея легкой и средней степени тяжести отмечалась у большинства пациентов. Диарея ≥3-й степени тяжести при использовании комбинированного лечения отмечалась у 6,3% пациентов, тогда как при использовании одного доцетаксела — только у 3,6% пациентов. Такие часто сообщающиеся побочные эффекты, как тошнота и рвота, в большинстве случаев были легкой или средней степени тяжести. По данным клинических исследований, применение нинтеданиба в комбинации с доцетакселом сопровождалось более частым развитием нейтропении ≥3-й степени тяжести (по критериям СТСАЕ), чем в случае применения одного доцетаксела. Более высокий риск повышения активности печеночных ферментов и концентрации билирубина возможен у женщин. В большинстве случаев изменение этих лабораторных показателей было обратимым и не сопровождалось клиническими симптомами повреждения печени. ИЛФ Наиболее часто сообщавшимися нежелательными реакциями, связанными с применением нинтеданиба, были диарея, тошнота и рвота, боль в области живота, снижение аппетита, снижение массы тела и повышение уровня ферментов печени. Частота побочных реакции, приведенных ниже, изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (>1/10); часто (>1/100; ≤1/10); нечасто (>1/1000; ≤1/100); редко (>1/10000; ≤1/1000); очень редко (≤1/10000). Метаболические нарушения и нарушения питания: часто — снижение аппетита, снижение массы тела. Со стороны сосудов: нечасто — повышение АД. Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, боль в области живота; часто — рвота. Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — повышение уровня печеночных ферментов; часто — повышение активности АЛТ, ACT, повышение активности ГГТ; нечасто — повышение активности ЩФ, повышение концентрации билирубина. В исследованиях INPULSIS диарея была наиболее часто репортируемым желудочно-кишечным явлением у 62,4% по сравнению с 18,4% пациентов, получавших нинтеданиб или плацебо соответственно. У большинства пациентов данные явления были легкой и средней степени тяжести и отмечались на протяжении первых 3 мес лечения. Диарея стала причиной прекращения терапии нинтеданибом у 4,4% пациентов. Тошнота и рвота были часто сообщаемыми нежелательными явлениями. У большинства пациентов отмечалась тошнота и рвота легкой или средней степени тяжести. Тошнота стала причиной прекращения лечения нинтеданибом у 2% пациентов. Рвота стала причиной прекращения лечения у 0,8% пациентов. Более высокий риск повышения активности печеночных ферментов (АЛТ, ACT, ЩФ, ГГТ) возможен у женщин. В большинстве случаев повышение активности трансаминаз было обратимым и не сопровождалось клиническим

Взаимодействие

Индукторы/ингибиторы P-gp. Нинтеданиб является субстратом для P-gp. Показано, что совместное применение с активным ингибитором P-gp кетоконазолом увеличивает экспозицию нинтеданиба, судя по величине AUC — в 1,61 раза, а судя по величине Сmax — в 1,83 раза. Одновременное применение рифампицина (активный индуктор P-gp) приводит к уменьшению экспозиции нинтеданиба, судя по величине AUC — на 50,3%, а судя по величине Сmax — на 60,3% (по сравнению с применением одного нинтеданиба). Активные ингибиторы P-gp (например кетоконазол или эритромицин) в случае совместного применения с нинтеданибом могут увеличивать экспозицию нинтеданиба. У таких пациентов переносимость нинтеданиба должна тщательно мониторироваться. Активные индукторы P-gp (например рифампицин, карбамазепин, фенитоин и препараты зверобоя продырявленного) могут уменьшать экспозицию нинтеданиба. Рекомендуется подбор альтернативной сопутствующей терапии с отсутствием или минимальным индуцирующим действием на систему P-gp. Изоферменты СYР. Изоферменты СYР принимают лишь небольшое участие в биотрансформации нинтеданиба. В доклинических исследованиях нинтеданиб и его метаболиты (свободный кислый метаболит нинтеданиба и его глюкуронид) не ингибировали и не индуцировали изоферменты CYP. Поэтому вероятность лекарственного взаимодействия с нинтеданибом, основанного на влиянии на изоферменты CYP, считается небольшой. Одновременная терапия с пирфенидоном. Одновременное назначение нинтеданиба с пирфенидоном было изучено в исследовании с параллельными группами японских пациентов с ИЛФ. Воздействие нинтеданиба имело тенденцию к снижению при одновременном назначении пирфенидона по сравнению с назначением только нинтеданиба. Нинтеданиб не оказывал эффекта на фармакокинетику пирфенидона. В связи с коротким периодом одновременного воздействия и малым количеством пациентов, никакие выводы о безопасности и эффективности комбинированного лечения не могут быть сделаны. Одновременное применение с другими ЛС. Одновременное применение нинтеданиба с доцетакселом (75 мг/м2) не изменяет в существенной степени фармакокинетику этих ЛС. Возможность взаимодействия нинтеданиба с гормональными контрацептивными средствами не изучалась.

Передозировка

Симптомы. В клинических исследованиях нинтеданиб изучался в наивысшей однократной дозе 450 мг 1 раз в день. Также зафиксированы случаи передозировки при применении нинтеданиба в максимальной дозе 600 мг в течение 8 дней. Наблюдавшиеся нежелательные явления были сопоставимы с известным профилем безопасности нинтеданиба: увеличение активности ферментов печени и нарушения со стороны ЖКТ. Пациенты полностью восстановились после нежелательных явлений. В исследованиях INPULSIS был зафиксирован 1 случай непреднамеренного повышения дозы до 600 мг 2 раза в день на протяжении 21 дня у пациента с ИЛФ. В период некорректного приема нинтеданиба было зафиксировано развитие несерьезного нежелательного явления (назофарингит), которое купировалось в данном периоде без регистрации каких-либо дpyгиx нежелательных реакций. Лечение. Специфического антидота на случай передозировки нет. При подозрении на передозировку необходимо отменить нинтеданиб и проводить симптоматическую терапию.