БОТОКС (ботулинический токсин типа a) / BOTOX (botulinum A toxin)

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Токсин ботулина типа А блокирует периферическое выделение ацетилхолина в пресинаптических холинергических нервных окончаниях путем расщепления SNAP-25, неотъемлемой части связывания и выделения ацетилхолина везикулами, расположенными в нервных окончаниях. После инъекции происходит первичное быстрое связывание токсина с поверхностными рецепторами определенных клеток. После этого происходит передача токсина через мембрану плазмы крови с помощью опосредованного рецепторами эндоцитоза. Затем токсин выделяется в цитозоль. Последний процесс сопровождается постепенным замедлением выделения ацетилхолина, клинические признаки проявляются в течение 2–3 дней, максимальный эффект отмечают через 5–6 нед после инъекций. Восстановление после в/м инъекции происходит в течение 12 нед, поскольку нервные окончания отрастают и восстанавливают связь с концевой пластинкой. После п/к инъекции, когда мишенью являются подмышечные потовые железы, у пациентов, которым ввели 50 ЕД-Алерган в каждую подмышечную область, эффект после первой инъекции длится от 7,5 мес до 1 года и более. Восстановление симпатических нервных окончаний, иннервирующих потовые железы, после п/к инъекции препарата не изучали. Первичный гипергидроз подмышечных впадин. Двойное слепое клиническое исследование во многих центрах проводили у пациентов со стойким двусторонним первичным подмышечным гипергидрозом, у которых, по данным гравиметрических измерений, в каждой подмышечной области в состоянии покоя непроизвольно выделялось не менее 50 мг пота за 5 мин при комнатной температуре. Пациенты были рандомизированы на две группы, одна из которых получала 50 ЕД-Алергана, а вторая — плацебо. У пациентов зарегистрировано снижение подмышечной потливости по сравнению с изначальными данными на 50%. Через 4 нед после инъекции в группе получающих препарат этот показатель составлял уже 93,8% по сравнению с группой плацебо — 35,9% (р<0,001). Снижение подмышечной потливости у пациентов, которым вводили Ботокс, было значительно выше (р<0,001), чем у получавших плацебо, на протяжении всего периода после лечения — до 16 нед. Дальнейшие открытые исследования зарегистрировали пациентов, которым было проведено 3 курса лечения препаратом. Клиническую реакцию на 16-й неделе после 1, 2 и 3-го курса лечения отмечали соответственно у 85; 86,2 и 80% пациентов. Средняя продолжительность эффекта, установленная на основании комбинированного однодозового и открытого продолжительного исследования, составляет 7,5 мес после первого курса, однако у 27,5% пациентов продолжительность эффекта составляла 1 год и более. Имеется небольшой опыт клинических испытаний относительно применения препарата Ботокс у детей с первичным гипергидрозом подмышечных впадин в возрасте 12–18 лет. Было проведено однократное одногодичное неконтролируемое с повторяемой дозой испытание безопасности у педиатрических пациентов в США в возрасте 12–17 лет (n=144) с выраженным первичным гипергидрозом подмышечных впадин. Участниками были преимущественно женщины (86,1%) и лица кавказского типа (82,6%). Участницы получали лечение в дозе 50 ЕД-Алерган в каждую подмышечную впадину с общей дозой 100 ЕД-Алерган за весь период лечения. Однако, никаких испытаний относительно поиска дозы у подростков не было проведено, таким образом никаких рекомендаций относительно дозирования не может быть предоставлено. Эффективность и безопасность препарата Ботокс в данной группе не была окончательно установлена. Вертикальные морщины между бровями (глабелярные морщины). У пациентов с вертикальными морщинами между бровями (глабелярными морщинами от умеренно до значительно выраженных) при максимальном нахмуривании бровей, включенных в клиническое исследование, инъекции препарата позволили значительно уменьшить выраженность глабелярных морщин сроком до 4 мес, что было определено специальной оценкой выраженности глабелярных морщин при максимальном нахмуривании бровей и общей оценкой субъектом изменений внешнего вида его/ее глабелярных морщин. Никакие клинические показатели не включали объективную оценку психологического влияния. Через 30 дней после инъекции 80% пациентов, которым проведено лечение препаратом, были определены как лица, отреагировавшие на лечение (полное отсутствие или незначительная выраженность при максимальном нахмуривании бровей) по сравнению с 3% пациентов, получавших плацебо. Одновременно 89% пациентов, получавших лечение препаратом, ощутили умеренное или значительное улучшение по сравнению с 7% пациентов, которым вводили плацебо. Инъекции препарата Ботокс также значительно уменьшили выраженность глабелярных морщин в состоянии покоя. У 39% пациентов отмечали умеренные или значительные глабелярные морщины в состоянии покоя (у 15% пациентов морщин в этом состоянии не выявлено). Из них 74% пациентов, которым проведено лечение Ботоксом, были определены как лица, отреагировавшие на лечение (полное отсутствие или незначительная выраженность) через 30 дней после инъекции, по сравнению с 20% пациентов из группы плацебо. Имеются ограниченные клинические данные 3-й фазы относительно применения препарата Ботокс у пациентов в возрасте >65 лет. Лишь 6% лиц были старше 65 лет, и определяемая эффективность была меньше в этой возрастной группе. Фармакокинетика. Исследования распределения, проведенные на животных, продемонстрировали медленную диффузию 125I-комплекса нейротоксина ботулина А в икроножную мышцу после инъекции, затем быстрый системный метаболизм и выведение с мочой. Количество меченного изотопом материала в мышце уменьшалось с периодом полувыведения около 10 ч. В месте инъекции радиоактивность была ограничена большими молекулами протеина, а в плазме крови — малыми молекулами, что свидетельствует о быстром системном метаболизме субстрата. В течение 24 ч после введения дозы 60% радиоактивности было выведено с мочой. Токсин, вероятно, метаболизируется протеазами и молекулярными компонентами, которые рециркулируют обычными путями метаболизма. Классические исследования абсорбции, распределения, биотрансформации и выведения активной субстанции не проводили в связи со свойствами этого препарата.

Показания

для устранения спазмов мышц: •глазного века (блефароспазм); •лица (гемифациальный спазм) и сопутствующая фокальная дистония; •шеи и плеч (цервикальная дистония); •руки и запястья у взрослых, которые перенесли инсульт; •для регулирования деформации стопы по типу лошадиной стопы у ходячих пациентов с детским церебральным параличом в возрасте от 2 лет и старше; для лечения и устранения: •первичного гипергидроза подмышечных впадин, который препятствует работе и не подвергается локальной обработке; •вертикальных морщин между бровями (от умеренно до значительно выраженных) у взрослых в возрасте до 65 лет.

Применение

единицы токсина ботулина одного препарата не являются взаимозаменяемыми с единицами другого препарата. Дозы, рекомендованные в ЕД-Алерган, отличаются от других ботулотоксических препаратов. Дозы для пожилых людей такие же, как для взрослых, однако может вводиться минимальная эффективная доза. После восстановления препарат Ботокс следует применять только во время одной сессии инъекций на каждого пациента. Ботокс должен вводить только врач соответствующей квалификации, который имеет опыт лечения и использует при этом соответствующее оборудование. В ообщем доза и количество инъекций на одну мышцу не определены, поэтому индивидуальный терапевтический режим должен быть установлен врачом. Оптимальная доза определяется методом титрования, но рекомендованную максимальную дозу нельзя превышать. Рекомендуется разводить содержимое флакона и заполнять шприц над бумажным полотенцем с пластиковой прокладкой, чтобы не пролить ни единой капли. Разводить препарат только стерильным 0,9% р-ром натрия хлорида для инъекций. Соответствующее количество растворителя набирают в шприц (таблица разведения). Центральную часть резинового колпачка нужно протереть спиртом. Специальные меры безопасности при обращении с неиспользованным лекарственным средством или отходами лекарственного средства Поскольку Ботокс денатурируется при образовании пузырьков или вообще при сильном взбалтывании, вводить растворитель во флакон нужно осторожно. Не следует использовать флакон, если растворитель не втягивается в него (это свидетельствует об отсутствии вакуума во флаконе). Восстановленный Ботокс представляет собой прозрачный бесцветный или слегка желтоватый р-р без посторонних примесей (твердых частиц). Перед применением визуально проверить полученный р-р на прозрачность и отсутствие частиц. До применения восстановленный р-р Ботокса может храниться в холодильнике (при температуре 2–8 °С) на протяжении 24 ч, при применении препарата для лечения и устранения вертикальных морщин между бровями приготовленный р-р рекомендуется хранить на протяжении 4 ч в холодильнике при температуре 2–8 °С. Данные относительно даты и времени восстановления должны быть нанесены на специальное место на этикетке флакона. Этот препарат предназначен только для однократного использования. Любой неиспользованный р-р должен быть уничтожен. Для безопасной утилизации неиспользованные флаконы восстанавливаются небольшим количеством воды, а потом стерилизуются в автоклаве. Любые использованные флаконы, шприцы, разлитый р-р и т.п. необходимо стерилизовать в автоклаве; остатки Ботокса могут деактивироваться с помощью разбавленного р-ра гипохлорита (0,5%) на протяжении 5 мин. Любой неиспользованный препарат или отходы должны утилизироваться согласно установленным национальным требованиям. Блефароспазм/гемифациальный спазм Р-р препарата вводят стерильными иглами калибра 27–30/0,40–0,30 мм. Электромиографическое исследование не требуется. Первичную рекомендованную дозу 1,25–2,5 ЕД-Алерган вводят в среднюю и боковую часть m. orbicularis oculi верхнего века и в боковую часть m. orbicularis oculi нижнего века. Можно вводить препарат и в дополнительные зоны — зону бровей, боковую часть круговой мышцы и в верхний участок лица, если спазмы в них мешают выполнять зрительные функции. Чтобы снизить риск такого осложнения, как птоз (опущение), не допускаются инъекции возле мышцы, которая поднимает верхнее веко. С целью уменьшения риска такого осложнения, как диплопия (двоение в глазах), не допускаются инъекции в среднюю часть нижнего века. Первичный эффект от инъекций отмечают через 3 дня, а максимальный достигается в течение первых 2 нед после процедуры. Эффект от каждой процедуры сохраняется около 3 мес, после чего при необходимости ее можно повторить. При повторных сеансах дозу можно повысить почти вдвое, если результат после первой процедуры недостаточный. Однако доказано, что нет преимуществ при введении более 4 ЕД-Алерган в одну зону. Первичная доза не должна превышать 25 ЕД-Алерган на одну глазную зону. Нет никаких дополнительных преимуществ при применении чаще, чем каждые 3 мес. При устранении блефароспазма общая доза не должна превышать 1000 ЕД-Алерган каждые 12 нед. Пациентов с гемифациальным спазмом следует лечить, как и больных с односторонним блефароспазмом, при необходимости можно вводить препарат в другие пораженные мышцы. Спастичность мышц шеи и плеч у взрослых (цервикальная дистония). Дозу определяют индивидуально. Р-р Ботокса вводят с помощью иглы соответствующего калибра (обычно 25–30/0,5–0,3 мм). Лечение нужно начинать с минимальной эффективной дозы. Для терапии мышечных спазмов шеи и плеч может понадобиться несколько инъекций на один курс терапии. Допускается введение до 50 ЕД-Алерган в одно место. В грудинно-ключично-сосцевидную мышцу следует вводить не больше 100 ЕД-Алерган. Для минимизации случаев дисфагии грудинно-ключично-сосцевидная мышца не должна обкалываться с двух сторон. Допускается проведение инъекций в несколько участков одной мышцы. При первичном курсе терапии общая доза не должна превышать 200 ЕД-Алерган, при дальнейших курсах проводится коррекция в зависимости от первичного результата. Общая доза введения препарата за один сеанс не должна превышать 300 ЕД-Алерган. После инъекции в шею или плечи улучшение, как правило, наступает в течение 2 нед и достигает максимума приблизительно через 6 нед после окончания курса терапии. Интервалы в лечении менее 10 нед не рекомендуются. Эффект каждого курса терапии длится около 12 нед. Детский церебральный паралич Разбавленный препарат Ботокс вводят стерильными иглами калибра 23–26/0,6–0,45 мм. Применяют в виде разделенной на курс лечения общей дозы, которая вводится отдельными инъекциями в центральную и боковые верхние части пораженной икроножной мышцы. При гемиплегии общая первичная рекомендованная доза составляет 4 ЕД-Алерган на 1 кг массы пораженной конечности. При диплегии общая первичная рекомендованная доза составляет 6 ЕД-Алерган на 1 кг массы пораженных конечностей. Общая доза не должна превышать 200 ЕД-Алерган. Клиническое улучшение, как правило, отмечают в течение первых 2 нед после инъекции. Повторные дозы следует применять при уменьшении выраженности эффекта предыдущих инъекций, но не чаще чем каждые 3 мес. Для детей необходимо подбирать такую дозу, которая позволит делать перерывы между инъекциями продолжительностью не менее 6 мес. Фокальная спастичность верхних конечностей после перенесенного инсульта Восстановленный препарат Ботокс вводят с помощью стерильной иглы калибра 25; 27 или 30 мм в поверхностные мышцы и с помощью длинной иглы в глубокие мышцы. Для локализации вовлеченной мышцы может быть использована методика нейростимуляции или электромиография. Разные места инъекций позволяют препарату Ботокс оказывать большее влияние на зоны иннервации, что особенно важно для крупных мышц. Точную дозу и количество мест для инъекций необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных размеров, количества и локализации вовлеченных мышц, тяжести спастичности, наличия локальной мышечной слабости и индивидуального ответа пациента на предыдущее лечение. Средняя суммарная доза на курс лечения должна составлять 200–240 ЕД-Алерган (распределенная на вовлеченные мышцы). Улучшение мышечного тонуса появляется в течение 2 нед, а максимальный эффект, как правило, наблюдается в течение 4–6 нед. Степень и характер мышечной спастичности во время повторной инъекции может стать причиной изменения дозы Ботокса и выбора мышцы для инъекции. Следует применять минимальную эффективную дозу. По усмотрению врача повторную дозу можно назначать, когда эффект предыдущей инъекции снижается. Однако повторные инъекции нежелательно проводить ранее чем через 12 нед. Первичный гипергидроз (чрезмерное потоотделение) подмышечных впадин Восстановленный препарат Ботокс (100 ЕД-Алерган/4 мл) вводится с помощью иглы калибра 30. Вводят 50 ЕД-Алерган препарата, равномерно распределяя их по многим точкам подмышечного участка кожи на расстоянии 1–2 см друг от друга в зоне максимального потоотделения каждой подмышечной впадины. Зона максимального потоотделения может быть определена с помощью техники окрашивания, например, йодо-крахмальный тест. Применение доз <50 ЕД-Алерган не изучалось, поэтому такие дозы не могут быть рекомендованы. Как правило, улучшение наступает в течение 1-й недели после инъекции. Следующие инъекции вводят при снижении клинического эффекта предыдущих инъекций. Инъекции повторяют не чаще чем через каждые 16 нед. Эффект обычно длится в среднем 7,5 мес после первой инъекции, однако почти у 27,5% пациентов эффект отмечают после 1 года. Устранение вертикальных морщин между бровями (глабелярные морщины) Только для в/м применения! Проводят инъекцию рекомендованного объема 0,1 мл (4 ЕД-Алерган) препарата Ботокс с помощью стерильной иглы калибра 30 мм в каждый из пяти участков для инъекций: 2 инъекции в каждую мышцу, которая вызывает сморщивание кожи, и 1 инъекцию в мышцу гордецов, чтобы общая доза составляла 20 ЕД-Алерган. В случае введения неэффективной дозы препарата Ботокс и отсутствия побочных действий после первого введения препарата, можно провести повторные введения препарата и повысить общую дозу до 40–50 ЕД-Алерган, принимая во внимание опыт предыдущих введений препарата. Уменьшение выраженности морщин между бровями обычно отмечают через 1 нед после лечения, максимальный эффект — через 5–6 нед после инъекции, который длится до 4 мес. Интервалы в применении должны составлять не менее 3 мес. По усмотрению врача повторные введения препарата могут быть проведены, когда эффект от предыдущих инъекций снизился, но не ранее чем через 12 нед. Степень и характер мышечной спастичности на момент повторной серии инъекций могут потребовать изменений и в дозировании препарата Ботокс, и выборе группы мышц, в которые проводят инъекции. Применяют минимальную эффективную дозу. За дополнительными разъяснениями относительно применения этого препарата пациенту необходимо обращаться к врачу.

Противопоказания

повышенная чувствительность к ботулинотоксину типа А или любому ингредиенту препарата; инфекционный процесс в месте будущей инъекции.

Побочные эфекты

Общие. Опираясь на данные клинических исследований, побочные реакции после лечения препаратом Ботокс возникают на уровне 35% при блефароспазме, 28% — цервикальной дистонии, 17% — детском церебральном параличе, 11% — первичном гипергидрозе подмышечных впадин, 16% — фокальной спастичности верхних конечностей, связанных с перенесенным инсультом, и 23,5% — устранении вертикальных морщин между бровями. Как правило, побочные реакции возникают в течение первых нескольких дней после инъекции и являются временными. В редких случаях побочные реакции могут длиться несколько месяцев и дольше. Локальная слабость мышцы представляет собой ожидаемое фармакологическое действие ботулотоксина в мышечной ткани. Как и при других инъекциях, с побочными реакциями могут быть связаны локальная боль, воспаление, парестезия, гипоэстезия, вялость, отек, эритема, локализованная инфекция, кровоточивость и/или гематомы. Боль или неприятные ощущения, связанные с использованием иглы, могут закончиться вазовагальными реакциями, включая внезапную симптоматическую гипотензию и потерю сознания. Сообщалось также о высокой температуре тела и появлении гриппоподобного синдрома после инъекций ботулотоксина. При лечении первичного подмышечного гипергидроза увеличение неподмышечного потоотделения отмечали в течение 1 мес после инъекции, локализация в конкретных анатомических участках не проявлялась. Это явление прекращалось на протяжении 4 мес. О слабости рук сообщали редко (0,7%), она была умеренной, временной, не требовала лечения и исчезала без последствий. Появление этого отрицательного эффекта можно объяснить особенностями лечебной процедуры, техники выполнения инъекций или обеими причинами сразу. В отдельных случаях мышечной слабости необходимо провести неврологическое обследование. Кроме того, перед дальнейшими инъекциями можно посоветовать пересмотреть технику их выполнения, чтобы гарантировать их подкожную локализацию. В неконтролируемых испытаниях по безопасности препарата Ботокс (50 ЕД-Алерган в каждую подмышечную впадину) у пациентов-подростков в возрасте 12–17 лет (n=144), к побочным реакциям, которые возникали больше 1 раза (у двух пациентов — каждая) относятся боль в месте инъекции и гипергидроз (неподмышечное потение). Дополнительная информация Степень дисфагии варьировала от средней до тяжелой с возможностью аспирации, иногда при этом требовалось медицинское вмешательство. О побочных действиях, относящихся к распространению ботулинотоксина из места введения, сообщалось очень редко (патологическая мышечная слабость, дисфагия, аспирация/аспирационная пневмония, в некоторых случаях с летальным исходом). С момента поступления препарата Ботокс на рынок сообщалось о таких побочных действиях: дизартрия, боль в животе; расплывчатость зрения; гипертермия; ограниченный лицевой паралич; парез лицевого нерва; гипоэстезия; дискомфорт; миалгия; зуд; гипергидроз; алопеция (в том числе мадароз); диарея; анорексия; гипоакузия; шум в ушах; головокружение; радикулопатия; обморочные состояния; миастения гравис; парестезия; экссудативная мультиформная эритема; псориазоподобный дерматит; тошнота, рвота и брахиальная плексопатия. Редко также сообщали о побочных действиях со стороны сердечно-сосудистой системы, таких как аритмия и инфаркт миокарда, отдельные с летальным исходом. У некоторых из этих пациентов отмечали факторы риска, включая сердечно-сосудистые заболевания. Иногда сообщалось о тяжелых реакциях гиперчувствительности немедленного типа, включая анафилаксию, сывороточную болезнь, крапивницу, отек мягких тканей и диспноэ. Некоторые из этих реакций отмечали после применения препарата Ботокс как монотерапии или с другими препаратами, имеющими аналогичные побочные реакции. Случай периферической нейропатии выявили у мужчины пожилого возраста после 4 курсов инъекций препарата Ботокс — в общем 1400 ЕД-Алерган (для лечения спазма мышц шеи и спины и выраженного болевого синдрома) на протяжении 11 нед. Закрытоугольную глаукому очень редко отмечали после лечения ботулинотоксином блефароспазма. Новообразования или случаи рецидива фиксировали, как правило, у пациентов, имеющих к этому склонность. Достоверной связи этих случаев с инъекциями ботулотоксина не выявлено. Сообщение о детях касалось преимущественно пациентов с церебральным параличом, которые лечились по поводу спастичности. Боль, вызванная инъекцией, и/или страх могут привести к появлению вазовагальных реакций.

Особые указания

Особые меры безопасности. В случае инцидентов при работе с лекарственным средством, независимо от того, было ли оно в лиофилизированном состоянии или восстановленном, следует немедленно применить указанные ниже соответствующие меры. Токсин очень чувствителен к действию температуры и определенным химическим веществам. Следует вытереть любое разлитое вещество: с помощью адсорбента, пропитанного р-ром натрия гипохлорита (р-р Жавеля), если рассыпался вакуум-высушенный продукт, или с помощью сухого адсорбента в случае, если разлился р-р. С помощью адсорбента, пропитанного р-ром натрия гипохлорита (р-р Жавеля), загрязненные поверхности необходимо очистить, а затем высушить. Если разбилась ампула, следует осторожно собрать обломки стекла и вытереть продукт, как указано выше, осторожно, чтобы не порезаться. В случае попадания препарата на кожу необходимо промыть ее р-ром натрия гипохлорита (р-р Жавеля), а затем большим количеством воды. При попадании препарата в глаза необходимо тщательно промыть их большим количеством воды. При ранении (порезе, уколе иглой) необходимо провести указанные выше действия и получить необходимую медпомощь в зависимости от полученной дозы. Следует строго соблюдать инструкцию по применению, эксплуатации и утилизации лекарственного средства. Клинические колебания (реакция организма) во время повторного использования препарата Ботокс могут быть результатом: •способа, которым врач проводит терапию; •частоты и места проведения (в какие мышцы или участки кожи) инъекций; •незначительного различия активности препарата Ботокс в связи со способом измерения активности каждого флакона; •если инъекции вводят довольно близко друг от друга или доза слишком высокая, у пациента могут появиться антитела, которые будут снижать эффективность препарата Ботокс. Для ограничения такого риска интервалы между двумя курсами лечения должны составлять не менее 3 мес. Не рекомендуется применение препарата Ботокс у пациентов: •в возрасте до 18 или старше 65 лет; •имевшим какие-либо осложнения при проведении инъекций в мышцы. С осторожностью применять, если: •имеется воспаление мышц или кожи в зонах, куда планируется делать инъекции; •у пациента значительная слабость или истощение мышц, в которые планируется делать инъекции; •при наличии дисфагии — затруднение глотания в анамнезе; •имеются доказательства нервно-мышечных заболеваний (миастения гравис или синдром Итона — Ламберта); •у пациента диагностирован боковой амиотрофический склероз или нейромышечное заболевание; •при глаукоме; •при наличии у пациента операции или травмы головы, шеи, ног или грудной клетки в анамнезе; •нет значительного улучшения состояния через 1 мес после 1-го курса лечения. Если перед проведением терапии препаратом Ботокс пациент вел пассивный образ жизни, то после инъекций необходимо постепенно повышать активность. Уменьшение выраженности вертикальных морщин между бровями (глабелярных морщин), как правило, происходит на протяжении 1 нед после завершения курса лечения. Эффект сохраняется до 4 мес после инъекции. Интервалы между курсами лечения должны составлять не менее 3 мес. В случае отсутствия эффективности лечения или снижения эффекта после повторения инъекций нужно применить альтернативные методы лечения. Если после 1-го курса инъекций не отмечено значительное клиническое улучшение по сравнению с исходным состоянием, например в течение 1 мес после инъекции, необходимо принять такие меры: •провести клиническое обследование, которое включает электромиографию, для выявления действия токсина на мышцу (или мышцы), в которую (которые) сделана инъекция; •провести анализ причин неудачи, например неправильный выбор мышц для инъекции, недостаточная доза, неправильный метод инъекции, появление стойкой контрактуры, слабость мышц-антагонистов, появление антител, нейтрализующих токсин; •провести повторную оценку целесообразности лечения ботулотоксином типа А. При отсутствии любых побочных действий после 1-го курса лечения провести 2-й курс лечения таким образом: •откорректировать дозу (для устранения глабелярных морщин применяют 40–50 ЕД-Алерган, учитывая данные анализа предыдущего неудачного лечения); •использовать электромиографию; •выдержать 3-месячный интервал между двумя курсами лечения. В случае неудачного лечения или уменьшения выраженности эффекта от следующих повторных инъекций необходимо использовать альтернативные методы лечения. Сравнительную анатомию пациента и любые изменения в ней в связи с предшествующими хирургическими вмешательствами необходимо оценить до применения препарата Ботокс. Не превышать рекомендованные дозы и частоту применения. Сообщают об единичных случаях тяжелых и/или реакций гиперчувствительности немедленного типа, включая анафилаксию, сывороточную болезнь, крапивницу, отек мягких тканей и диспноэ. О некоторых из этих реакций сообщали после применения препарата Ботокс в монотерапии или с другими препаратами, имеющими аналогичные побочные реакции. При возникновении такой реакции дальнейшие инъекции препарата Ботокс следует отменить и немедленно провести соответствующую лекарственную терапию, например, ввести эпинефрин. Отмечали также побочные действия, касающиеся распространения токсина далеко от места введения, что иногда приводило к летальному исходу, а в некоторых случаях сопровождалось дисфагией, пневмонией и/или заметным обессиливанием. Пациенты, получающие препарат в терапевтических дозах, могут ощущать выраженную слабость мышц. Пациенты с перенесенными неврологическими нарушениями, включая затруднение глотания, подвергаются повышенному риску развития таких побочных явлений. Для этих пациентов ботулинотоксин применяют под наблюдением специалиста и только тогда, когда преимущества от лечения значительно превышают риск. Пациентам с дисфагией и аспирацией в анамнезе следует проводить лечение особенно осторожно. Пациенты или лица, которые присматривают за ними, должны знать, что в случае возникновения нарушения глотания, функции речи или дыхания необходимо немедленно обратиться за медпомощью. О дисфагии также сообщают после инъекций другой локализации (не в область цервикальных мышц). Клинические отклонения во время повторного применения препарата Ботокс (как и всех токсинов ботулина) могут быть результатом разных процедур при растворении содержимого флакона, изменения интервалов между инъекциями, выбора разных мышц, в которые вводится препарат, и несколько другой активности, которую продемонстрировал использованный метод биологического тестирования. Появление антител, нейтрализующих токсин ботулина типа А, может снизить эффективность лечения препаратом Ботокс в связи с инактивированием биологической активности токсина. Результаты некоторых исследований свидетельствуют, что инъекции препарата Ботокс с меньшими интервалами введения или в более высоких дозах могут привести к большему количеству случаев появления антител. При необходимости, возможность формирования антител может быть минимизирована путем введения минимальной эффективной дозы при соблюдении максимально больших клинически показанных интервалов между инъекциями. Как и при любом восстановлении активности малоподвижных пациентов, такое восстановление должно происходить постепенно. Необходимо с осторожностью применять препарат Ботокс при наличии воспаления в месте инъекций, слабости или атрофии намеченной для инъекции мышцы, при лечении пациентов с поражением периферических двигательных нейронов (например с боковым амиотрофическим склерозом или двигательной нейропатией) и под строгим наблюдением пациентов с субклиническими и клиническими признаками нарушенной нервно-мышечной проводимости, например с миастенией гравис или синдромом Итона — Ламберта. Такие пациенты могут иметь повышенную чувствительность к таким агентам, как Ботокс, что может привести к чрезмерной слабости мышц. Пациенты с нервно-мышечными нарушениями подвержены повышенному риску клинически выраженных системных влияний, включая тяжелую дисфагию и дыхательную недостаточность в результате применения препарата Ботокс в обычных дозах. Ботокс содержит человеческий альбумин. При применении лекарственных препаратов, полученных из человеческой крови или плазмы крови, возможность передачи возбудителя инфекции не может быть полностью исключена. Для снижения риска передачи возбудителя инфекции выбор доноров и донорского материала строго контролируется. Кроме того, в процесс производства включены процедуры инактивации вирусов. Как и при любых инъекциях, могут возникнуть травмы, связанные с самой процедурой. Инъекция может привести к локальной инфекции, появлению боли, воспаления, парестезии, гипостезии, болезненности, локальной отечности, эритемы и/или кровотечения/гематомы. Боль, вызванная инъекцией, и/или страх могут привести к вазовагальным реакциям, например к потере сознания, артериальной гипотензии и т.п. Следует с осторожностью проводить инъекции около чувствительных анатомических структур. Блефароспазм Уменьшение количества миганий после инъекции ботулинотоксина в круговую мышцу глаза в области глазницы может привести к патологии роговицы, стойкому эпителиальному дефекту и язве роговицы, особенно у пациентов с нервными расстройствами. Необходимо внимательно проверить чувствительность роговицы глаза, который был оперирован, не проводить инъекции в зону нижнего века, чтобы предотвратить выворот века (эктропион) и хорошо обработать любой дефект эпителия. Это может вызвать необходимость применения защитных капель, мазей, терапевтических мягких контактных линз или закрытия глаз повязкой. Экхимоз очень легко возникает в мягких тканях века. Его можно минимизировать, слегка прижав место инъекции сразу же после процедуры проведения. В связи с антихолинергическим действием токсина ботулина следует с большой осторожностью проводить лечение пациентов с риском возникновения закрытоугольной глаукомы. Цервикальная дистония Пациенты с цервикальной дистонией должны быть проинформированы о возможности развития дисфагии, которая может быть умеренной или тяжелой и длиться в течение 2–3 нед после инъекции. Однако есть сообщения о ее продолжительности в течение 5 мес после инъекции. В результате дисфагии могут отмечать аспирацию, диспноэ и необходимость зондового питания. В единичных случаях сообщалось о возникновении после дисфагии аспирационной пневмонии с летальным исходом. Ограничение дозы до 100 ЕД-Алерган при введении в грудинно-ключично-сосцевидную мышцу может снизить риск возникновения дисфагии. У пациентов с небольшой массой шейной мышцы или больных, которые получали инъекции в грудинно-ключично-сосцевидную мышцу с обеих сторон, риск возникновения дисфагии повышается. Дисфагия объясняется распространением токсина на мышцы пищевода. Инъекции в мышцу, поднимающую лопатку, могут быть связаны с повышенным риском возникновения инфекции верхних дыхательных путей и дисфагии. Дисфагия может вызвать уменьшение поступления пищи и воды и как следствие — уменьшение массы тела и обезвоживание. У пациентов с субклинической дисфагией отмечают повышенный риск возникновения выраженных проявлений дисфагии после инъекций препарата Ботокс. Фокальная спастичность, связанная с детским церебральным параличом, спастичность руки и запястья у взрослых пациентов после инсульта Лечение данного вида фокальной спастичности находится на стадии изучения стандартных схем и не предназначено для замены существующих способов и, вероятно, не будет эффективно для улучшения ограничения подвижности в суставах, пораженных контрактурой. Первичный гипергидроз подмышечных впадин Изучение анамнеза, обследование и специальные дополнительные исследования — все это необходимо, чтобы исключить потенциальные причины вторичного гипергидроза (например гипертиреоза, феохромоцитомы). Это позволит предотвратить симптоматическое лечение гипергидроза без диагностирования и/или лечения вызвавшей его болезни. Вертикальные морщины между бровями (глабелярные морщины) Отдельная упаковка может применяться для лечения только одного пациента в течение одного курса. Остатки неиспользованного продукта должны быть утилизированы. Необходимо придерживаться особых указанных мер при подготовке и введении продукта, а также при деактивации и утилизации неиспользованного р-ра. Инъекция препарата Ботокс для устранения глабелярных морщин не рекомендуется пациентам с дисфагией и аспирацией в анамнезе. Применение препарата не рекомендуется лицам в возрасте до 18 лет и пациентам старше 65 лет. Период беременности и кормления грудью. Нет адекватных данных относительно использования ботулинического токсина типа А у женщин в период беременности. Не применяют в период беременности, если для этого нет серьезной необходимости. Нет информации относительно попадания препарата Ботокс в грудное молоко. Не рекомендуется применять препарат в период кормления грудью. Если во время лечения препаратом Ботокс у пациентки определена беременность, следует немедленно прекратить лечение. Дети. Возрастные ограничения соответствуют показаниям: •у детей в возрасте старше 2 лет с детским церебральным параличом применяют для регулирования деформации стопы, вызванной спазмом мышц ноги; •безопасность и эффективность препарата Ботокс в терапии блефароспазма, гемифациального спазма или цервикальной дистонии у детей (в возрасте до 12 лет) не изучали, поэтому препарат не рекомендуется применять у детей в возрасте до 12 лет; •безопасность и эффективность препарата Ботокс в курсе терапии первичного гипергидроза подмышечных впадин у детей и подростков в возрасте до 17 лет не исследовали, поэтому применение препарата у этой категории пациентов не рекомендуется; •безопасность и эффективность препарата Ботокс при устранении вертикальных морщин между бровями (глабелярных морщин) у лиц в возрасте до 18 лет не изучали, поэтому применение препарата у лиц в возрасте до 18 лет не рекомендуется. Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследований относительно влияния препарата Ботокс на скорость реакции при управлении автотранспортными средствами или работы с другими механизмами не проводили. Следует обращать внимание водителей автомашин и операторов механизмов на потенциальный риск развития астении, слабости мышц, головокружения и нарушения зрения, связанных с применением этого препарата, что может сделать управление автомашинами или эксплуатацию механизмов опасными.

Взаимодействие

не применять совместно с аминогликозидными антибиотиками или спектиномицином, или другими лекарственными препаратами, нарушающими нервно-мышечную передачу, например нервно-мышечными блокаторами как деполяризующего (сукцинилхолин), так и недеполяризующего типа (тубокурарин), линкозамидами, полимиксина хинидином, сульфатом магния и антихолинэстеразными средствами. Эффект применения разных серологических типов нейротоксина ботулина одновременно или с интервалом в несколько месяцев неизвестен. Чрезмерная нервно-мышечная слабость может быть усилена применением другого токсина ботулина до анализа действия предварительно примененного ботулотоксина. Взаимодействия не изучали. О клинически значимых взаимодействиях не сообщали. Несовместимость. Поскольку изучение совместимости не проводили, этот препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Передозировка

передозировка препаратом Ботокс является относительным понятием и зависит от дозы, зоны инъекции и основных свойств тканей. Никаких сообщений о случаях системной токсичности вследствие случайной инъекции препарата Ботокс не было. Случаи проглатывания препарата Ботокс неизвестны. Признаки передозировки не возникают сразу же после инъекции. После случайной инъекции или проглатывания Ботокса пациент должен находиться под медицинским наблюдением в течение нескольких недель. Мышечная слабость, возникающая в отдаленном от инъекции месте, может включать птоз, диплопию, расстройства глотания и функции речи, общую слабость и респираторные нарушения. Эти пациенты должны быть обследованы и немедленно получить необходимую медпомощь, которая может включать госпитализацию. При применении повышенной дозы возникает общий и полный паралич мышц. При поражении мышц ротовой части глотки и пищевода может развиться аспирационная пневмония. Если развился паралич дыхательных мышц, необходимо проводить интубацию и ИВЛ до выздоровления пациента.

Условия хранения

хранить в холодильнике (при температуре 2–8 °С) или в морозильной камере (при температуре –5 °С и ниже). Хранить в недоступном месте. После приготовления р-ра рекомендуется его немедленно использовать; р-р можно хранить до 24 ч в холодильнике (при температуре 2–8 °С); при применении препарата для лечения и устранения вертикальных морщин между бровями приготовленный р-р рекомендуется сохранять на протяжении 4 ч в холодильнике при температуре 2–8 °С. Срок годности 3 года.