СУЛЬПЕРАЗОН (Цефоперазон) / SULPERASON (Cefoperazone)

Фармакологические свойства

антибактериальным компонентом комбинации сульбактам/цефоперазон является цефоперазон - цефалоспориновый антибиотик третьего поколения, который действует на чувствительные микроорганизмы в стадии активного размножения путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной мембраны. Сульбактам не обладает реальной антибактериальной активностью, кроме действия против Neisseriaceae и Acinetobacter. Однако биохимические исследования на бесклеточных бактериальных системах выявили наличие у сульбактама способности к необратимому угнетению важнейших b-лактамаз, продуцируемых микроорганизмами, резистентными к b-лактамным антибиотикам. Потенциал сульбактама относительно предупреждения деструкции пенициллинов и цефалоспоринов резистентными микроорганизмами подтвержден в исследованиях на целостных штаммах резистентных микроорганизмов, в которых сульбактам продемонстрировал выраженный синергизм с пенициллинами и цефалоспоринами. Поскольку сульбактам также связывается с некоторыми пенициллинсвязывающими белками, чувствительные микроорганизмы становятся более восприимчивыми к действию сульбактама/цефоперазона, чем к действию одного цефоперазона. Комбинация сульбактама и цефоперазона активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону. Кроме того, при применении указанной комбинации наблюдается синергизм действия ее компонентов (снижение МПК приблизительно в 4 раза по сравнению с МПК для каждого ее компонента в отдельности) в отношении таких микроорганизмов: Haemophilus influenzae, Bacteroides spp., Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogens, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus. Сульбактам/цефоперазон in vitro активен в отношении широкого спектра клинически значимых микроорганизмов. Грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (штаммы, продуцирующие или не продуцирующие пеницилиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae (преимущественно Diplococcus pneumoniae), Streptococcus pyogenes (b-гемолитический стрептококк группы А); Streptococcus agalactiae (b-гемолитический стрептококк группы В), большинство других видов b-гемолитических стрептококков; многие штаммы Streptococcus faecalis (энтерококки). Грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii (преимущественно Proteus morganii), Providencia rettgeri (преимущественно Proteus rettgeri), Providencia spp., Serratia spp. (включая S. marcescens), Salmonella spp.и Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa и некоторые виды Pseudomonas, Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica. Анаэробные микроорганизмы: Грамотрицательные бациллы (включая Bacteroides fragilis, другие виды Bacteroides и Fusobacterium spp.). Грамположительные и грамотрицательные кокки (включая Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. и Veillonella spp.). Грамположительные бациллы (включая Clostridium spp., Eubacterium spp. и Lactobacillus spp.). Для сульбактама/цефоперазона установлены такие диапазоны эффективных концентраций: МПК, в мкг/мл по концентрации цефоперазона Чувствительные ?16 Промежуточные 17-63 Резистентные ?64 Размеры диска зоны чувствительности по Кирби - Бауер, мм Чувствительные ?21 Промежуточные 16-20 Резистентные ?15 Для определения МПК следует применять серийные разведения сульбактама/цефоперазона в соотношении 1:1 с помощью метода разведения агара. Рекомендовано применение теста чувствительности диска, который содержит 30 мкг сульбактама и 75 мкг цефоперазона. Лабораторный ответ \"чувствительный\" означает, что на микроорганизм - возбудитель инфекции, вероятно, будет эффективно воздействовать терапия сульбактамом/цефоперазоном, а ответ \"резистентный\" означает неэффективность терапии. Ответ \"промежуточный\" означает, что микроорганизм может быть чувствителен к сульбактаму/цефоперазону при применении последнего в более высоких дозах или в том случае, если инфекция развилась в тех тканях или жидкостях организма, где можно ожидать достижения высоких концентраций антибиотика. Рекомендуемые диапазоны качества для чувствительных к сульбактаму/цефоперазону 30 мкг/75 мкг дисков: Контрольный штамм Размер зоны, мм Виды Acinetobacter ATCC 43498 26-32 Pseudomonas aeruginosae ATCC 27853 22-28 Escherichia coli ATCC 2592 27-33 Staphylococcus aureus ATCC 25923 23-30 Приблизительно 84% сульбактама и 25% при введении препарата выводится через почки. Большая часть цефоперазона выводится с желчью. После введения сульбактама/цефоперазона средний период полувыведения сульбактама составляет 1 ч, а цефоперазона - 1,7 ч. Концентрации в плазме крови пропорциональны введенной дозе. Эти данные соответствуют фармакокинетическим параметрам компонентов при их раздельном применении. Средние значения максимальных концентраций сульбактама и цефоперазона после введения 2 г сульбактама/цефоперазона (1 г сульбактама, 1 г цефоперазона) в/в на протяжении 5 мин составляют 130,2 и 236,8 мкг/мл соответственно. Это свидетельствует о большем объеме распределения сульбактама (Va=18,0-27,6 л) по сравнению с распределением цефоперазона (Va = 10,2-11,З л). И сульбактам, и цефоперазон интенсивно распределяются в тканях и жидкостях организма, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, маточные трубы, яичники, матку и др. У детей значение периода полувыведения сульбактама колеблется от 0,91 до 1,42 ч, цефоперазона - от 1,44 до 1,88 ч. Данных о каком-либо фармакокинетическом взаимодействии между сульбактамом и цефоперазоном при их одновременном применении в форме комбинации сульбактам/цефоперазон отсутствуют. После многократного введения не выявлено каких-либо существенных изменений в фармакокинетике компонентов сульбактама/цефоперазона и любой их кумуляции при применении через каждые 8-12 ч. Цефоперазон в значительной степени выделяется с желчью. Период полувыведения цефоперазона из сыворотки крови увеличивается, а степень выделения с мочой обычно повышается у пациентов с болезнями печени и/или обструкцией желчных путей. Даже в случаях тяжелого нарушения функции печени количество препарата в желчи достигает терапевтической концентрации в то время, как период полувыведения препарата из плазмы крови увеличивается лишь в 2-4 раза.

Показания

Монотерапия Лечение инфекций, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами: инфекции верхних и нижних дыхательных путей; перитонит, холецистит, холангит и другие инфекции брюшной полости; инфекции верхних и нижних отделов мочевых путей; септицемия; менингит; инфекции кожи и мягких тканей; инфекции костей и суставов; воспалительные заболевания органов малого таза, эндометрит, гонорея и другие инфекции половых органов. Комбинированная терапия Учитывая широкий спектр антибактериальной активности сульбактама/цефоперазона, большинство инфекций эффективно излечивается монотерапией этим препаратом. Однако по определенным показаниям сульбактам/цефоперазон можно применять в комбинации с другими антибиотиками. Если одновременно применяются аминогликозиды, необходимо контролировать функции почек на протяжении всего курса терапии.

Применение

У взрослых Для применения у взрослых рекомендуется такой суточный режим дозирования Сульперазона: Соотношение Сульперазона, г сульбактама, г цефоперазона, г 1:1 2,0-4,0 1,0-2,0 1,0-2,0 Дозу нужно вводить каждые 12 ч равными частями. При тяжелых или рефрактерних инфекциях суточная доза Сульперазона может быть повышена до 8 г при соотношении 1:1 (то есть содержание цефоперазона 4 г). У пациентов, которые получают соотношение 1:1, может возникнуть необходимость дополнительного отдельного введения цефоперазона. Его нужно вводить каждые 12 ч равными дозами. Рекомендованная максимальная суточная доза сульбактама составляет 4 г. При нарушении функции печени Может потребоваться коррекция дозы препарата в случаях тяжелой обструкционной желтухи и тяжелых заболеваний печени или когда подобная патология сопровождается нарушением функции почек. У пациентов с нарушениями функции печени и сопутствующими нарушениями функции почек необходим контроль концентрации цефоперазона в плазме крови и при необходимости - соответствующая коррекция дозы. В случаях невозможности регулярного контроля за концентрацией препарата в плазме крови доза цефоперазона не должна превышать 2 г/сут. При нарушении функции почек Дозовый режим при применении Сульперазона у пациентов со значительным снижением функций почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) подлежит коррекции с целью компенсации сниженного клиренса сульбактама. Пациентам с клиренсом креатинина 15-30 мл/мин сульбактам назначают в максимальной дозе 1 г каждые 12 ч (максимальная суточная доза - 2 г), а пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин сульбактам назначают в максимальной дозе 500 мг каждые 12 ч (максимальная суточная доза - 1 г). При тяжелых инфекциях может возникнуть необходимость дополнительного назначения цефоперазона. Фармакокинетический профиль сульбактама изменяется при применении гемодиализа. Период полувыведения цефоперазона из плазмы крови при гемодиализе несколько уменьшается. Таким образом, режим дозирования при применении диализа должен быть откорректирован. У детей Для детей рекомендуется такой суточный режим дозирования Сульперазона: Соотношение Доза Сульперазона, г/кг/сут Доза сульбактама, мг/кг/сут Доза цефоперазона, мг/кг/сут 1:1 40-80 20-40 20-40 Препарат нужно вводить каждые 6-12 ч равномерно распределенными дозами. При тяжелых или рефрактерных инфекциях суточная доза может быть повышена до 160 мг/кг при применении соотношения 1:1. Дозу нужно вводить, распределяя ее на 2-4 равные части. У грудных детей Грудным детям 1-й недели жизни препарат нужно вводить каждые 12 ч. Максимальная суточная доза для грудных детей не должна превышать 80 мг/кг. В/в введение Для капельной инфузии содержимое каждого флакона Сульперазона нужно растворить в соответствующем количестве 5% р-ра декстрозы в воде, 0,9% р-ра натрия хлорида или стерильной воды для инъекций, а потом перед применением развести до 20 мл аналогичным р-ром, после чего вводить капельно на протяжении 15-60 мин. Общая доза, г Эквивалентная доза сульбактам + цефоперазон, г Объем растворителя Максимальная конечная концентрация, мг/мл 1,0 0,5+0,5 3,4 125+125 2,0 1,0+1,0 6,7 125+125 Сульперазон совместим с водой для инъекций, 5% р-ром декстрозы в 0,225% р-ре натрия хлорида и 5% р-ром декстрозы в изотоническом р-ре натрия хлорида в концентрациях от 10 мг цефоперазона и 10 мг сульбактама на 1 мл и до 125 мг цефоперазона и 125 мг сульбактама на 1 мл. Р-р Рингера лактата приемлем для разведения при в/в инфузии, но не для первичного разведения. Для в/в инъекции содержимое флакона разводится как описано выше и вводится в/в на протяжении по крайней мере 3 мин. В/м введение Лидокаина гидрохлорид приемлем для разведения при в/м применении, но не для первичного разведения.

Противопоказания

повышенная чувствительность к пенициллину, сульбактаму, цефоперазону или другим цефалоспоринам.

Побочные эфекты

Сульперазон обычно хорошо переносится. Большинство побочных эффектов слабо или умеренно выражены и не требуют отмены препарата. Со стороны пищеварительного тракта: как и при использовании других антибиотиков, наиболее частыми побочными эффектами Сульперазона являются проявления со стороны ЖКТ в виде диареи, тошноты и рвоты. Возможно развитие псевдомембранозного колита. Аллергические реакции: как и при использовании других цефалоспоринов и пенициллинов, возможны реакции гиперчувствительности по типу макулопапулезной сыпи и крапивницы. Развитие указанных реакций наиболее вероятно у пациентов с наличием аллергии на пенициллины в анамнезе. Возможны анафилактические реакции (в частности анафилактический шок). Со стороны системы крови: как и при использовании других b-лактамных антибиотиков, при продолжительном применении препарата возможно развитие обратимой нейтропении. У некоторых лиц в процессе лечения может отмечаться положительный прямой тест Кумбса. Возможно снижение уровня гемоглобина или гематокрита, эозинофилия, тромбоцитопения и гипопротромбинемия, лейкопения. Прочие проявления: головная боль, лихорадка, боль в месте инъекции, фасцикуляции. Изменения лабораторных показателей: отмечалось временное повышение показателей функциональных печеночных проб - активности АсАТ, АлАТ, ЩФ и уровня билирубина. Местные реакции: сульперазон хорошо переносится при в/м введении. Изредка может отмечаться боль в месте инъекции. Как и при использовании других цефалоспоринов и пенициллинов, при введении Сульперазона через в/в катетер у некоторых пациентов может развиться флебит в месте инфузии. Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, васкулит. Со стороны системы крови: лейкопения. Со стороны пищеварительного тракта: псевдомембранозный колит. Со стороны кожи: зуд, синдром Стивенса - Джонсона. Со стороны мочевыделительной системы: гематурия.

Особые указания

сообщалось о развитии тяжелых, а порой фатальных анафилактических реакций у пациентов, которые получали терапию b-лактамными антибиотиками, в том числе цефалоспоринами. Возникновение таких реакций более вероятно у лиц с гиперчувствительностью ко многим аллергенам в анамнезе. При развитии аллергических реакций необходимо немедленно отменить препарат и назначить соответствующее лечение. Тяжелые анафилактические реакции требуют немедленного назначения неотложной терапии, в частности введения эпинефрина. По показаниям рекомендовано применение оксигенотерапии, в/в введение ГКС, обеспечение проходимости дыхательных путей, включая интубацию трахеи. Как и при применении других антибиотиков, лечение цефоперазоном у некоторых пациентов может приводить к развитию дефицита витамина К. Механизм этого явления, вероятно, связан с угнетением кишечной микрофлоры, которая в норме синтезирует данный витамин. Таким образом, группа риска включает пациентов с ограниченным питанием, нарушением всасывания (например при фиброзе желчного пузыря) и лиц, которые продолжительное время находятся на парентеральном (в/в) питании. У таких пациентов следует контролировать протромбиновое время. Аналогичный контроль нужно осуществлять у пациентов, которые получают терапию антикоагулянтами. В указанных случаях необходимо дополнительно назначить витамин К. Как и при применении других антибиотиков, продолжительное лечение Сульперазоном может привести к усиленному росту резистентной микрофлоры. В процессе лечения пациенты должны находиться под врачебным контролем. Следует быть готовым к периодическим проявлениям нарушений деятельности почек, печени и кроветворной системы, как и при применении других системных средств. Это особенно важно у новорожденных, в частности недоношенных, а также других грудных детей. У пациентов с нарушениями функции почек разной степени выраженности при применении Сульперазона общий клиренс сульбактама тесно коррелирует с клиренсом креатинина. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек отмечается существенное увеличение периода полувыведения сульбактама. Гемодиализ существенно влияет на период полувыведения, общий клиренс и объем распределения сульбактама.

Взаимодействие

первичное разведение р-ром Рингера лактата не рекомендуется ввиду несовместимости. Однако применение двухэтапного процесса разведения, при котором первичным растворителем является вода для инъекций, позволяет избежать несовместимости при дальнейшем разведении р-ром Рингера лактата. Для растворения нужно использовать стерильную воду для инъекций. При дальнейшем разведении следует применять двухэтапный метод, при котором стерильная вода для инъекций (см. ПРИМЕНЕНИЕ) в дальнейшем разводится р-ром Рингера лактата до концентрации сульбактама 5 мг/мл (используется разведение 2 мл первичного р-ра в 50 мл или 4 мл первичного р-ра в 100 мл р-ра Рингера лактата). Первичное разведение 2% р-ром лидокаина не рекомендуется ввиду несовместимости. Однако применение двухэтапного метода разведения, при котором первичным растворителем является вода для инъекций, позволяет избежать несовместимости при дальнейшем разведении 2% р-ром лидокаина гидрохлорида. Для растворения нужно применять стерильную воду для инъекций. Для достижения концентраций цефоперазона 250 мг/мл или выше при дальнейшем разведении следует применять двухэтапный метод, при котором стерильная вода для инъекций в дальнейшем разводится 2% р-ром лидокаина до получения р-ра, содержащего до 250 мг цефоперазона и 125 мг сульбактама на 1 мл приблизительно в 0,5% р-ре лидокаина гидрохлорида.

Передозировка

может проявляться усиленными побочными эффектами. Следует учитывать, что высокая концентрация b-лактамных антибиотиков в СМЖ может служить причиной развития неврологической симптоматики, в частности судорожных припадков. Поскольку цефоперазон и сульбактам выводятся из системной циркуляции при проведении гемодиализа, эта процедура может усиливать элиминацию препарата из организма в случае передозировки у пациентов с нарушением функции почек.

Условия хранения

в сухом, защищенном от света месте при температуре 15-25 °С.