АГРЕЛИД (Анагрелид) / AGRELID (Anagrelide)

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Агрелид - специфическое средство, влияющего на снижение количества тромбоцитов в периферической крови. При пероральном применении анагрелид вызывает дозозависимое и обратимое снижение количества тромбоцитов в периферической крови. Механизмы, с помощью которых анагрелид приводит к снижению количества тромбоцитов, еще изучаются. Данные клинических исследований свидетельствуют, что анагрелид ингибирует гипердозривання мегакариоцитов, при этом это явление дозозависимым. В образцах крови, полученных от здоровых добровольцев, принимавших анагрелид, спостеригалисья нарушения постмитотические фазы развития мегакариоцитов, уменьшению их размеров и плоидности. В терапевтических дозах анагрелид не приводит к существенному изменению количества лейкоцитов, оказывает слабое клинически незначимое снижение количества эритроцитов. Анагрелид ингибирует фосфодиэстеразу III циклического АМФ. Ингибиторы фосфодиэстеразы III циклического АМФ могут вызывать снижение агрегации тромбоцитов. Однако значительное снижение агрегации тромбоцитов наблюдается при применении более высоких доз, чем это необходимо для снижения количества тромбоцитов. Применение анагрелиду не приводит к существенному изменению таких параметров как время свертывания крови и продолжительность жизни тромбоцитов, не изменяется при этом и морфология костного мозга. Применение анагрелиду не влияет на артериальное давление, частоту пульса, показатели анализа мочи и ЭКГ. Фармакокинетика. При пероральном поступлении анагрелиду в организм он быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. 76% содержимого капсулы всасывается в кишечнике. При пероральном поступлении анагрелиду в дозе от 0,5 до 2,0 мг придерживается линейность параметров фармакокинетики. При приеме дозы анагрелиду в 0,5 мг натощак время полувыведения препарата в плазме крови составляет 1,3 часа. Согласно этим данным, оптимальным следует учитывать применение препарата от 2 до 4 раз в сутки. При многократном приеме анагрелид не накапливается в плазме. Быстро метаболизируется, основной метаболит выводится с мочой в течение 24 часов, менее 1% выделяется в неизмененном виде. Одновременный прием пищи замедляет всасывание препарата из желудочно-кишечного тракта. Поэтому при приеме анагрелиду с едой или после нее он дольше определяется в крови, чем при применении натощак. При применении дозы анагрелиду в 0,5 мг после еды отмечается умеренное снижение биодоступности в среднем на 14%, при этом период полувыведения в плазме крови слегка повышался до 1,8 часа. Фармакокинетические исследования с однократным применением 1 мг анагрелиду у больных с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл / мин) не проявляли значительных изменений фармакокинетических параметров. Фармакокинетические исследования с однократным применением 1 мг анагрелиду у больных со средней степенью печеночной недостаточности свидетельствуют об увеличении периода полувыведения препарата в 8 раз. Исследования биодоступности анагрелиду в капсулах по 0,5 мг производства фирмы Фармасайнс с препаратом Агрилин в капсулах по 0,5 мг фирмы Шайер Инк. свидетельствуют о биоэквивалентности сравниваемых препаратов.   Фармацевтические характеристики. Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета непрозрачные капсулы из твердого желатина, размер № 4, с надписью черного цвета «0,5 mg» на капсуле и крышечке. Капсулы заполнены белого или почти белого цвета гранулами.

Показания

Лечение тромбоцитемия у пациентов с миелопролиферативные заболевания с целью уменьшения количества тромбоцитов, снижение риска возникновения тромбоза и ограничения ассоциированных симптомов, включая тромбогеморрагического явления (хронические формы заболевания).

Применение

Агрелид применяют перорально. Лечение следует начинать под постоянным медицинским наблюдением. Рекомендованная начальная доза Агрелиду составляет 0,5 мг 4 раза в сутки или 1,0 мг 2 раза в сутки. Эту дозу поддерживают в течение 1 недели. Через 1 неделю дозу можно изменять индивидуально, дозу следует доводить до минимальной эффективной, которое будет достаточным для снижения / поддержания количества тромбоцитов на уровне ниже 600 × 109 / л, а в идеале - на уровне от 150 × 109 / л до 400 × 109 / л. Увеличение дозы препарата не должна превышать 0,5 мг в сутки в течение 1 недели. Максимальная разовая доза не должна превышать 2,5 мг. Максимальная суточная доза применялась в период клинических исследований, составляла 10 мг / сут. В первую неделю лечения измерения количества тромбоцитов следует проводить каждые 2 дня, потом, как минимум, каждую неделю до момента достижения постоянной дозы. Как правило, уменьшение количества тромбоцитов наблюдается в течение 14-21 дня от начала лечения и у большинства пациентов адекватный результат лечения наблюдается и поддерживается с применением дозы 1-3 мг / сут. При проведении исследований начальная доза у детей (7-14 лет) колебалась от 0,5 мг однократного применения в сутки до 0,5 мг 4 раза в сутки. Поскольку данные об оптимальной начальную дозу у детей ограничены, следует придерживаться начальной дозы 0,5 мг / сут. Подбор минимальной эффективной и поддерживающей дозы у детей и взрослых не отличаются. Специальных рекомендаций относительно дозирования для пациентов пожилого возраста нет. Перед началом лечения больных с легкой степенью печеночной недостаточности следует взвесить риск и пользу такого лечения. Начинать лечение больных с легкой степенью печеночной недостаточности рекомендуется с дозы 0,5 мг / сут, которую надо поддерживать менее в течение недели под наблюдением сердечно-сосудистой системы. Повышать дозу более чем на 0,5 мг в неделю не следует. Применение в период беременности и кормления грудью. Исследования безопасности и эффективности препарата у беременных и кормящих грудью, не проводились. Применение анагрелиду беременным женщинам не рекомендуется. Если женщина применяет анагрелид при беременности или забеременеет в период применения препарата, она должна быть предупреждена о риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста, принимающих анагрелид, следует применять контрацептивы. Неизвестно, переходит анагрелид из организма матери, кормящей грудью, в молоко, поэтому учитывая опасность препарата для ребенка, если существует необходимость применения препарата в период кормления грудью, следует прекратить грудное вскармливание.   Дети. Применение препарата детям до 7 лет не рекомендуется. Решение о назначении препарата детям (от 7 лет и старше), больным тромбоцитемия, которая является вторичным проявлением миелопролиферативных заболеваний, принимается в индивидуальном порядке. В проведенных исследованиях у детей 7-14 лет разницы в дозировке препарата, профили и частоте побочных явлений по сравнению со взрослыми не обнаружено.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к компонентам препарата. Средний или тяжелая степень печеночной недостаточности (повышение уровня трансаминаз в более чем 5 раз выше нормы). Средний или тяжелая степень почечной недостаточности (клиренс креатина <50 мл / мин). Препарат не применять для лечения острых, угрожающих жизни осложнений тромбоцитоз.

Побочные эфекты

Анагрелид в низких дозах переносится хорошо. Большинство случаев побочного действия бывают слабые и преходящие, при этом не требуется специфического лечения для их устранения. Побочные действия у больных с миелопролиферативные заболевания различной этиологии имеют практически одинаковый характер и частоту. Большинство побочных реакций бывают слабые и частота их снижается при продолжены терапии. Однако в некоторых случаях бывают и серьезные побочные реакции: застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, кардиомиопатия, кардиомегалия, полная блокада сердца, мерцание предсердий, нарушения мозгового кровообращения, перикардиты, инфильтраты в легких, пневмофиброз, легочная гипертензия, панкреатит, гастрит, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, судорожные припадки. Частота возникновения побочных реакций увеличивается при увеличении дозы препарата. Частота возникновения побочных реакций: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 <к 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); редко (≥ 1/10 000, <1 / 1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным). Очень частые побочные реакции. Общего характера: головная боль. Частые побочные реакции. Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, тахикардия. Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, тошнота, вздутие живота, рвота, боль в животе. Со стороны нервной системы: головокружение, парестезии. Со стороны органов дыхания: одышка, фарингит, кашель, боль в груди. Со стороны кожи и придатков: периферические отеки, сыпь. Общего характера: астения, боль в спине, задержка жидкости, повышенная утомляемость. Со стороны кроветворной и лимфатической систем: анемия. Нечастые побочные реакции. Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, геморрагии, сердечно-сосудистые заболевания, сердечная недостаточность, вазодилатация, артериальная гипотензия или гипертензия, мигрень, фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, желудочковая тахикардия, синкопе. Со стороны желудочно-кишечного тракта: молотый, дисфагия, диспепсия, анорексия, панкреатит, желудочно-кишечные кровотечения, запор. Со стороны кроветворной и лимфатической систем: тромбоцитопения, кровоизлияния, лимфаденопатия, панцитопения, экхимозы, кровотечение, тромбозы. Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, судороги, артрит, боли в костях. Со стороны нервной системы: депрессия, бессонница, спутанность сознания, нервозность, амнезия, парестезии, гипестезия, сухость во рту, галлюцинации. Со стороны метаболизма: снижение массы тела. Со стороны органов дыхания: ринит, носовое кровотечение, синусит, пневмония, бронхит, диспноэ, гидроторакс. Со стороны кожи и придатков: потливость, заболевания кожи, язвы на коже, алопеция, нарушение пигментации кожи, зуд. Со стороны органов чувств: амблиопия, нарушение зрения и слуха, конъюнктивит, аномалии полей зрения, шум в ушах. Со стороны мочеполовой системы: увеличение мочеиспускания, гематурия, дизурия, недержание мочи, импотенция. Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня ферментов печени. Общего характера: гриппоподобный синдром, случайные травмы, фотосенсибилизация, целлюлит, боль в груди, слабость, жар, лихорадка. Инфекции: инфекции мочеполовой системы. Редкие побочные реакции. Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия, инфаркт миокарда, кардиомегалия, кардиомиопатия, гидроперикардит, вазодилатация, ортостатическая гипотензия. Со стороны желудочно-кишечного тракта: колит, гастрит, кровотечение из десен. Со стороны нервной системы: сонливость, нарушение координации, дизартрия, мигрень. Со стороны метаболизма: увеличение массы тела. Со стороны органов дыхания: легочная гипертензия, инфильтраты в легких, плевральный выпот, аллергический альвеолит. Со стороны кожи и придатков: сухость кожи. Со стороны органов чувств: диплопия, тинитус. Со стороны мочеполовой системы: никтурия, почечная недостаточность, тубулоинтерстициальные нефрит. Общего характера: боль, повышение уровня креатинина в крови. Частота неизвестна. Со стороны гепатобилиаонои системы: гепатит.

Особые указания

Печеночная недостаточность. При легких степенях функциональных нарушений печени необходимо постоянно контролировать функцию печени с целью своевременного выявления признаков гепатотоксичности и кардиотоксичности. Пациентам со средним и тяжелой степенью печеночной недостаточности Агрелид противопоказан. Почечная недостаточность. Потенциальный риск и преимущества от применения анагрелиду пациентам с почечной недостаточностью необходимо учитывать перед назначением терапии анагрелидом. Мониторинг. Применение препарата требует тщательного наблюдения за пациентом, включая анализ крови (гемоглобин, лейкоциты и тромбоциты), оценку функции печени (АЛТ и АСТ) и почек (сывороточный креатинин и мочевина). Проведение терапии Агрелидом у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, с функциональными нарушениями печени должно происходить под постоянным наблюдением медицинских работников. Тромбоциты. В течение 4-х суток после прекращения приема препарата количество тромбоцитов начинает увеличиваться и до 10-14 дня возвращается к уровню, который был до начала лечения. Агрелид не следует назначать для лечения острых и таких, которые угрожают жизни осложнений тромбоцитоз. Сердечно-сосудистая система. Наблюдались случаи кардиомегалии и сердечной недостаточности. Анагрелид следует применять пациентам любого возраста с заболеваниями или подозрением на заболевание сердечно-сосудистой системы, только если выгода превышает потенциальный риск. Больным сердечно-сосудистые заболевания перед назначением лечения анагрелидом необходимо провести кардиологическое обследование (электрокардиограмма и эхокардиограмма), а также проводить обследование во время лечения в связи с положительным ионотропных эффектом анагрелиду и возможными сердечно-сосудистыми эффектами, которые включают вазодилатацию, тахикардию, ощущение сердцебиение, застойную сердечную недостаточность. Пациенты пожилого возраста. Разницы в дозировке препарата, профиля и частоте побочных явлений между пациентами пожилого возраста (старше 65 лет) и младшими пациентам обнаружено не было. Препарат содержит лактозу. Пациентам с врожденной галактоземии; синдромом мальабсорбции глюкозы или галактозы или дефицитом лактазы нельзя принимать этот препарат.

Взаимодействие

Анагрелид - ингибитор фосфодиэстеразы III. Не рекомендуется одновременное применение анагрелиду с другими ингибиторами ФДЭ III, такими как: милринон, еноксимон, амринон, олпринон и цилостазол. Флувоксамин и омепразол могут негативно влиять на клиренс анагрелиду. В рекомендуемых дозах препарат может усиливать действие других лекарственных средств, угнетающих или модифицируют функцию тромбоцитов, например, ацетилсалициловой кислоты. У некоторых пациентов с истиной тромбоцитемия, одновременно лечились ацетилсалициловой кислотой и анагрелидом, были случаи массивных кровотечений. К началу одновременного применения ацетилсалициловой кислоты и анагрелиду нужно оценить потенциальный риск развития геморрагий. Исследования фармакокинетики при совместном применении анагрелиду с варфарином и дигоксином не обнаружили взаимодействия между этими препаратами. Во время клинических исследований зачастую применяли вместе с анагрелидом следующие препараты: ацетаминофен, фуросемид, препараты железа, ранитидин, гидроксисечовину, аллопуринол. Клинических проявлений взаимодействия указанных препаратов с анагрелидом не было обнаружено. Из практики известно, что сукральфат может препятствовать всасыванию анагрелиду в желудочно-кишечном тракте. Одновременное применение анагрелиду у пациентов вместе с флеботомия было эффективно, как и у пациентов, получавших другую комбинированную терапию анагрелидом с гидроксисечовиною, аспирином, интерфероном и алкилирующих агентов.

Передозировка

Отмечалась небольшое количество случаев передозировки анагрелиду, симптомы включали синусовую тахикардию и рвота. Терапия при передозировке. Специфического антидота анагрелиду не существует. В случае передозировки больной должен находиться под тщательным медицинским наблюдением. Необходимо контролировать количество тромбоцитов в крови. При передозировки прием препарата следует прекратить, пока количество тромбоцитов не придет в норму. Анагрелид при применении в дозах, превышающих рекомендуемые, вызвал снижение артериального давления с периодической гипотензией. Доза анагрелиду в 5 мг может привести к снижению артериального давления, что сопровождается головокружением.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 ° С в недоступном для детей месте.